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双重作用！上海大学等单位合作发文：胰腺癌治疗潜在靶点

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导读	这些发现揭示了一个代谢 - 转录回路，其中棕榈酰化将脂质代谢与 SMAD4 驱动的肿瘤发生联系起来，并将 SMAD4 棕榈酰化定位为胰腺癌的治疗弱点。

近日，上海大学/上海同济大学附属第十人民医院研究团队合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“SMAD4 Palmitoylation Drives a Metabolic-Transcriptional Circuit to Promote Tumorigenesis and Confers Radiosensitivity in Pancreatic Cancer”，本研究证明了棕榈酸水平的升高反过来又增强了 SMAD4 的棕榈酰化，从而建立了自我放大的 SMAD4 棕榈酰化 - FASN - 棕榈酸正反馈回路，推动了胰腺导管腺癌（PDAC）肿瘤的生长。尤其是，SMAD4 的棕榈酰化在体外和体内均使 PDAC 细胞对放疗更敏感，揭示了其在肿瘤进展和治疗反应之间的双重作用。而且，临床相关的 SMAD4 突变体（R361C 和 R361H）表现出增强的棕榈酰化，突显了该机制在肿瘤发生中的病理相关性。总之，这些发现揭示了一个代谢 - 转录回路，其中棕榈酰化将脂质代谢与 SMAD4 驱动的肿瘤发生联系起来，并将 SMAD4 棕榈酰化定位为胰腺癌的治疗弱点。

PDAC中SMAD4作用及治疗策略需求待明

胰腺导管腺癌（PDAC）是最具侵袭性的恶性肿瘤之一，在全球范围内，无论男女，其都是癌症相关死亡的第六大原因。其极差的预后很大程度上归因于多种因素，包括早期检测率低、进展迅速以及对化疗耐药。基因组分析显示，包括癌基因 KRAS 以及肿瘤抑制基因 CDKN2A、TP53 和 SMAD4 在内的体细胞基因突变在 PDAC 中频繁出现。值得注意的是，SMAD4 突变在约 50%的 PDAC 病例中存在，与放疗抵抗和显著更差的预后密切相关。然而，在剩余 40%至 50%的 SMAD4 表达正常的 PDAC 病例中，SMAD4 在肿瘤发生中的作用仍不明确。这一空白凸显了阐明 PDAC 中 SMAD4 调控机制以及开发针对 SMAD4 相关脆弱性的靶向治疗策略的迫切需求。

SMAD4 - FASN 轴界定了胰腺导管腺癌（PDAC）疾病进展与治疗反应之间的预后差异

鉴于机制数据表明 SMAD4 泛酰化可增强其蛋白质稳定性，研究人员假设在临床样本中，酰基转移酶 ZDHHC22 和棕榈酸生成酶 FASN 的表达水平会与 SMAD4 蛋白水平呈正相关。因此，研究人员对接受手术治疗的人类胰腺导管腺癌（PDAC）组织进行了 SMAD4、ZDHHC22 和 FASN 的免疫组化染色。不出所料，SMAD4 高表达（SMAD4+）的 PDAC 组织中 FASN 和 ZDHHC22 的蛋白水平显著高于 SMAD4 低表达（SMAD4−）的组织。进一步的相关性分析显示，SMAD4 与 FASN 和 ZDHHC22 之间以及 FASN 与 ZDHHC22 之间存在显著的正相关。这些相关性结果支持了 SMAD4 泛酰化途径在人类胰腺癌中的功能相关性。

同时，为了探究 SMAD4 状态和棕榈酸水平的临床意义，研究人员对 85 名接受化疗的 PDAC 患者的组织微阵列进行了 SMAD4 和 FASN 表达的免疫组化分析。与之前的发现一致，研究人员观察到约一半的这些 PDAC 患者存在 SMAD4 缺失。对 85 例胰腺导管腺癌（PDAC）患者的免疫组化（IHC）分析进一步表明，SMAD4+ PDAC 中的 FASN 表达显著高于 SMAD4− PDAC，这表明 SMAD4 与 FASN 之间存在类似的正相关关系。然而，这种 SMAD4+FASN+ 表达在进行放化疗的 PDAC 患者中预示着更好的预后，这与 SMAD4 介导的 DNA 修复能力抑制的功能作用相一致。