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有效增强抗肿瘤免疫！北京大学人民医院发文：结直肠癌免疫治疗新的转化策略

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导读	通过联合疗法靶向这些细胞群可有效增强抗肿瘤免疫，为 CRC 免疫治疗提供了新的转化策略。

近日，北京大学人民医院研究团队在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了题为“Targeting SPP1+TAMs associated with liver metastasis reverses immunosuppression and synergizes with immunotherapy in colorectal cancer”的研究论文，本研究描述了结直肠癌（CRC）中 SPP1+肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的空间、发育和代谢异质性，确定 SPP1+TAMs 是免疫抑制和转移的关键介质。通过联合疗法靶向这些细胞群可有效增强抗肿瘤免疫，为 CRC 免疫治疗提供了新的转化策略。

结直肠癌肝转移：现状挑战与治疗关键

结直肠癌（CRC）是全球第三常见的恶性肿瘤，2022 年报告新增病例 193 万例，死亡 90 万例。约 25% 的患者在初次诊断时即出现同步肝转移，而 30% 至 50% 的 II 至 III 期患者在手术后会出现异时性肝转移。与肝转移相关的死亡占所有结直肠癌相关死亡的 60% 以上。尽管在全身化疗、抗表皮生长因子受体（EGFR）/血管内皮生长因子（VEGF）靶向治疗以及肝切除技术方面取得了进展，但可切除肝转移患者的 5 年生存率仍约为 50%，而对于不可切除的患者则降至 10% 以下。因此，阐明驱动肝转移的机制并开发新的治疗策略仍是结直肠癌研究中的关键挑战。

通过瑞戈非尼联合免疫检查点阻断疗法重塑 SPP1+TAM 介导的微环境

基于 SPP1+TAMs 通过多种机制促进免疫抑制的既定作用，本研究旨在开发一种治疗策略来对抗其功能。研究人员建立了小鼠 MC38 皮下结肠癌模型。值得注意的是，瑞戈非尼联合抗 PD-1 治疗在抑制肿瘤生长方面显著优于单药治疗组或对照组。为了更深入地了解潜在的免疫学变化，研究人员对治疗后的肿瘤进行了单细胞转录组学分析。该分析揭示了免疫微环境的显著重塑，其特征在于联合治疗组中 Spp1+TAM 频率显著降低，同时 Cd8+T 细胞浸润增加。这些发现通过多重免疫荧光得到了进一步验证，该技术直观地证实了联合治疗后 SPP1+TAM 区域减少，而 CD8+T 细胞密度增加。

为了进一步探究抑制 SPP1+TAMs 是否能改善结直肠癌（CRC）的肝转移，本研究建立了小鼠肝转移模型。多重免疫学分析进一步揭示，瑞戈非尼治疗抑制了 Spp1+TAMs 的浸润，而与抗 PD-1 治疗联合则增加了 CD8+T 细胞的浸润。

为了进一步量化这些免疫细胞群的变化，研究人员进行了流式细胞术分析。研究表明，治疗后 Spp1-(Itgav+Itgb5) 轴——介导 TAM 诱导的 T 细胞功能抑制的关键分子通路——受到显著抑制。从功能上讲，联合治疗显著增强了 Cd8+T 细胞的细胞毒性，表现为 IFN-γ+ 和 granzyme B+CD8+T 细胞的频率显著增加。重要的是，细胞毒性功能的这种增强在瑞戈非尼联合抗 PD-1 药物组中最为显著，表明抗肿瘤免疫得到了协同恢复。

这些结果共同表明，瑞戈非尼对血管生成和髓样信号通路的双重治疗可有效调节 SPP1+肿瘤相关巨噬细胞驱动的免疫抑制微环境，并显著增强免疫检查点阻断在结直肠癌中的疗效，为这种联合策略的临床转化提供了有力依据。