破解药物递送难题！中国科学技术大学王育才/朱书/蒋为团队Science发文揭示菌群驱动血清素信号调控肝脏清除的新机制

在生命科学与肿瘤治疗的前沿，如何将药物精准、高效地送达病灶，一直是药物递送的核心挑战。尽管脂质体、纳米颗粒等递送系统飞速发展，但人体肝脏强大的免疫清除功能，如同一个“黑洞”，吞噬了大部分治疗载体，导致疗效大打折扣。近日，中国科学技术大学王育才/朱书/蒋为团队一项发表于国际顶尖期刊《Science》的重磅研究，为破解这一难题提供了全新视角。研究发现：肠道内数以万亿计的共生微生物，竟是影响药物递送效率的“关键第三方”。它们通过一条此前未知的“肠道-肝脏”免疫轴，持续激活肝脏中的巨噬细胞，使其保持高度活跃的“清道夫”状态，从而大幅清除血液中的合成或病毒递送载体。

一条肠道-肝脏免疫轴限制了基于体内递送系统的疗法的效力

机制揭秘：细菌遥控，血清素传令

研究揭示了这一过程精细的分子机制。肠道中的革兰氏阴性菌并不直接作用于肝脏，而是刺激肠道上皮细胞。这些上皮细胞随后改变了色氨酸代谢途径，大量产生神经递质——血清素。血清素随血液循环到达肝脏，作为核心信使，与库普弗细胞表面的特定受体结合。

这一结合触发了库普弗细胞内部的骨架重组，并上调了与吞噬作用相关基因的表达，从而使其捕获和清除各种外来递送系统的能力普遍增强。这意味着，无论是用于化疗的纳米颗粒、用于基因编辑的病毒载体，还是用于mRNA疗法的脂质纳米粒，都会在抵达目标组织前，被这条由肠道菌群驱动的通路大量拦截。

干预策略：短暂阻断，效果显著

更具临床转化价值的是，研究团队发现，无需永久改变肠道菌群，仅需短暂干预血清素信号，即可显著提升递送效率。通过饮食控制（限制血清素合成前体的摄入）或使用药物短暂阻断相关的血清素受体，可以有效地让库普弗细胞“暂时休息”，为治疗载体打开通往靶组织的时间窗。

这种策略效果惊人。在动物模型中，它使基于化疗和溶瘤病毒疗法的抗肿瘤效果提升了三倍以上；更令人瞩目的是，对于体细胞基因编辑和mRNA疗法，其递送效率提升了5至15倍，极大增强了这些前沿疗法的潜力。

研究意义与未来展望

该研究首次将肠道微生物组与系统性的药物递送效率直接联系起来，指出了一条超越传统材料工程改良的新途径。通过调节内源性生物通路（色氨酸代谢-血清素信号轴）来改善递送系统性能，这一策略具有广谱适用性。

对于精准肿瘤诊疗、基因治疗、mRNA疫苗等众多领域，这一发现意味着可以通过简单的短期联合用药或饮食辅助方案，安全地降低肝脏清除率或肝毒性，从而大幅提升现有疗法的成功率与安全性，为攻克诸多疑难疾病带来了新的希望。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adu7686（转化医学网360zhyx.com）

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