调控增殖性巨噬细胞机制！福建医科大学附属协和医院等单位合作发文：肝癌精准免疫治疗新的理论依据和靶点选择

4月15日，福建医科大学附属协和医院/福建医科大学研究团队合作共同在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了题为“Non-enzymatic Rnaseh2c orchestrates proliferating macrophage-driven immunosuppression and HCC progression via Cdk9 proliferation axis and CCL2/CCR2-mediated CD8+ Tex infiltration: a novel therapeutic paradigm with “Rnaseh2c-In1” inhibitor”的研究论文，本研究中，研究人员发现了一种新型的增殖性巨噬细胞（Prolif Ms）亚群，其特征是高表达增殖标志物（Cdk1、Mki67），与经典的 M1/M2 巨噬细胞不同。从机制上讲，Rnaseh2c作为一种非酶促调节因子，直接与细胞周期蛋白依赖性激酶启动子结合，驱动巨噬细胞增殖，同时抑制内吞和抗原呈递能力。Rnaseh2c 还通过CCL2/CCR2轴促进 CD8+ Tex浸润，从而促进免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的形成。值得注意的是，Rnaseh2c 在巨噬细胞和肝细胞中均表现出促癌作用。研究人员开发了一种特异性抑制剂“Rnaseh2c-In1”，通过减少 CCL2 分泌和 CD8+ Tex 浸润来抑制肝细胞癌（HCC）的生长，该抑制剂具有良好的药代动力学特性和低毒性。

聚焦肿瘤相关巨噬细胞：传统分类局限与靶向治疗困境

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巨噬细胞作为先天免疫系统的核心效应细胞，在维持组织稳态、调节免疫反应以及清除病原体方面发挥着关键作用。其功能的多样性使其能够根据微环境信号动态地改变表型，从而实现从吞噬作用和抗原呈递到细胞因子介导的炎症或组织修复等多种功能。在肿瘤微环境（TME）中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是数量最多的免疫细胞群体，其功能异质性直接影响肿瘤的进展、转移和治疗反应。传统观点将 TAMs 分为经典活化的 M1 型（促炎、抗肿瘤）和替代活化的 M2 型（抗炎、促肿瘤）亚型，进一步细分为 M2a-d 亚型，以指导针对 TAM 的治疗策略，包括抑制招募、耗尽局部细胞群或诱导表型重编程。研究人员之前的研究从翻译后修饰和代谢重塑等多个方面揭示了调节肝细胞癌（HCC）中肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）功能的新机制，阐明了促进免疫逃逸的分子基础。然而，TAMs 的实际异质性超出了传统的分类框架，通常表现出连续的表型谱，且在不同肿瘤类型甚至肿瘤的不同区域存在独特的亚群，这限制了当前靶向方法的效果。

Rnaseh2c-In1 显著抑制肝细胞癌的进展

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为了评估靶向 Rnaseh2c 对肝细胞癌（HCC）进展的影响，研究人员首先评估了抑制剂 Rnaseh2c-In1 的体内安全性。在 0 至 100 毫克/千克剂量范围内，用 Rnaseh2c-In1 处理的小鼠肝脏、肾脏和脾脏均未观察到组织学损伤。接下来，研究人员使用 Hep53.4 细胞建立了皮下 HCC 模型。用 Rnaseh2c-In1（10 毫克/千克）处理显著抑制了 HCC 的生长。免疫印迹分析证实，Rnaseh2c-In1 降低了 Cdk1、Cdk9 和 Mki67 的蛋白表达水平。末端脱氧核苷酸转移酶介导的 dUTP 缺口末端标记（TUNEL）染色表明，Rnaseh2c-In1 显著促进了细胞凋亡。酶联免疫吸附测定（ELISA）分析显示，Rnaseh2c-In1 抑制了小鼠血清中 CCL2 的分泌水平。流式细胞术（FCM）显示，Rnaseh2c-In1 降低了 CD8+Tex 细胞的浸润水平，但不影响髓源性抑制细胞（MDSCs）、调节性 T 细胞（Tregs）和中性粒细胞的浸润水平。这些结果表明，Rnaseh2c-In1 也显著抑制了体内 HCC 的进展。

Rnaseh2c-In1 显著抑制肝细胞癌的进展

结论

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总之，本研究描绘了肝细胞癌（HCC）中一种由转录调节因子 Rnaseh2c 控制的新型增殖性巨噬细胞（Prolif Ms）亚群。通过增强自我更新同时抑制免疫功能的双重机制，并通过 CCL2/CCR2 信号招募 CD8+ 耗竭性 T 细胞（Tex 细胞），增殖性巨噬细胞营造了一个有利于肿瘤进展的免疫抑制微环境。Rnaseh2c-In1 的开发为靶向这一通路的治疗性靶向提供了概念验证。这些发现推进了对肝癌中巨噬细胞异质性的理解，并凸显了通过阻断肿瘤微环境（TME）内的增殖-免疫轴来恢复抗肿瘤免疫的有前景的策略。

参考资料：

https://jitc.bmj.com/content/14/4/e014993（转化医学网360zhyx.com）

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