Cell | 魏炜/马光辉/李玉华/王建祥团队开发“铁蛋白双面胶”，显著增强CAR-T治疗效果，破解耐药难题

近日，中国科学院过程工程研究所魏炜教授/马光辉院士、南方医科大学珠江医院李玉华教授、中国医学科学院血液病医院王建祥教授团队等在国际顶级期刊《Cell》发表一项重磅研究：研究团队成功创制出一种名为“铁蛋白聚集细胞接合器”的仿生新剂型，该技术如同为CAR-T细胞装上特制的“双面胶”，能显著增强其对白血病细胞的识别与杀伤能力，为攻克CAR-T疗法临床应用中长期存在的复发与耐药难题，提供了全新、普适且高效的解决方案。

图形摘要

临床困境：抗原调变导致半数患者复发

CAR-T细胞疗法已被公认为白血病治疗领域的里程碑。然而，临床数据显示，超过50%的患者在接受CAR-T治疗后仍会出现疾病复发。其核心原因在于“抗原调变”——在治疗压力下，白血病细胞表面的靶点抗原表达量会主动下调甚至完全丢失，从而隐身逃逸CAR-T细胞的识别与攻击，导致治疗失效。传统应对策略需通过复杂的基因工程重新设计CAR结构或更换靶点，不仅耗时耗力、成本高昂，且难以跟上肿瘤快速演变的步伐。

关键发现：共有的“锚点”CD71

面对这一挑战，研究团队另辟蹊径，从临床样本中寻找共性。他们系统分析了大量来自B细胞急性淋巴细胞白血病、T-ALL及急性髓系白血病患者的骨髓样本，并检测了针对CD19、CD7、CD33等不同靶点的CAR-T细胞。一个关键发现浮出水面：无论是多种类型的白血病细胞，还是对应的CAR-T细胞，都持续、稳定地高表达一种名为CD71的蛋白（转铁蛋白受体）。这提示CD71可能成为一个理想的通用“锚点”，用于构建连接两种细胞的分子桥梁。

创新设计：“铁蛋白双面胶”增强细胞间亲和力

基于这一发现，团队巧妙利用人体内源的铁蛋白（CD71的天然配体），通过精准调控组装条件，创制了“铁蛋白聚集细胞接合器”（FACE）。FACE是由多个铁蛋白颗粒聚集交联形成的约600纳米的球形结构，能像“双面胶”一样，一端通过结合CD71稳固地粘附在CAR-T细胞表面，另一端则在体内精准抓住白血病细胞表面的CD71。

这种物理连接产生了强大的效果。原子力显微镜测定显示，与传统CAR-T细胞相比，经过FACE修饰的CAR-T细胞与白血病细胞之间的作用力最大可增强约24.6倍。这种强化的细胞间亲和力，迫使CAR-T细胞与靶细胞“面对面”，极大地促进了CAR受体对其靶抗原的识别概率，即便在抗原密度很低的情况下也是如此。

显著疗效：降低剂量、突破抗原阈值、实现联合治疗

研究在多种高度贴近临床的白血病患者来源异种移植模型中对FACE策略进行了系统验证，结果令人振奋：

• 高效节能，降低副作用风险：在抗原表达正常的B-ALL模型中，仅需传统CAR-T细胞五分之一的剂量，FACE-CAR T细胞即可达到同等甚至更优的清除效果。同时，治疗小鼠血清中的IL-2、TNF-α、IFN-γ等炎性细胞因子水平更低，体重保持稳定，显示出更好的安全性。

• 攻克耐药，降低抗原阈值：研究人员构建了CD19低表达的白血病模型，以模拟临床耐药情况。此时，传统CAR-T细胞已基本失效。然而，FACE-CAR T细胞仍能有效清除肿瘤，使小鼠生存率达到100%。体外实验也证实，在极低的效应细胞与靶细胞比例下，FACE-CAR T细胞仍保持强大的杀伤力。

• 载药协同，清除漏网之鱼：团队进一步利用铁蛋白天然的笼型空腔结构，开发了载药型连接子（FACED），成功包载临床化疗药物砷（As）。由此构建的FACED-CAR T细胞实现了免疫治疗与化疗的“强强联合”。在含有CD19低表达和CD19阴性白血病细胞的复杂模型中，FACED-CAR T细胞不仅能通过FACE增强对低抗原细胞的识别，还能通过释放药物无差别杀伤抗原阴性细胞，从而实现更彻底、更持久的肿瘤清除。

技术优势：普适、便捷、即插即用

该策略的核心优势在于其平台化特性。无论CAR-T细胞的靶点是CD19、CD7还是CD33，也无论是B-ALL、T-ALL还是AML，只要细胞表达CD71，FACE技术均可适用，展现出强大的普适性。

此外，该技术无需对CAR-T细胞进行任何基因改造，制备过程仅需约30分钟，真正实现了“即插即用”。其成分源于人体内源物质和已批准材料，生物相容性高，为快速临床转化奠定了坚实基础。

研究意义与未来展望

研究团队已在20余种贴近临床的动物模型上完成了系统验证，并初步建立了基于CD71表达水平和抗原密度的疗效预测模型，旨在未来实现针对不同患者的精准治疗。

这项研究标志着CAR-T疗法“亲和力工程”新范式的诞生。它通过一种简单、巧妙的物理化学方法，而非复杂的基因操纵，从根本上提升了CAR-T细胞的功能，突破了当前的技术瓶颈。这一创新策略不仅为难治复发白血病患者带来了新的希望，其“连接+载药”的双功能平台设计思路，也为更广泛的肿瘤免疫治疗乃至其他细胞疗法的发展提供了借鉴。

原文链接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00170-4（转化医学网360zhyx.com）

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