赵玉沛院士领衔！首次系统提出“代谢-表观遗传-免疫轴”概念，揭示了癌细胞通过动态整合代谢重编程、表观遗传修饰与免疫逃逸机制

近日，中国医学科学院北京协和医学院赵玉沛/由磊/崔明团队在国际知名期刊《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=52.7）发表了一项重磅综述：首次系统提出“代谢-表观遗传-免疫轴”概念，揭示了癌细胞通过动态整合代谢重编程、表观遗传修饰与免疫逃逸机制，实现持续进化与治疗抵抗的关键机制。这一框架为突破当前肿瘤免疫治疗瓶颈提供了全新视角。

癌症代谢-表观遗传-免疫调控里程碑事件的回顾性总结

癌细胞的多维防御网络：从局部适应到系统失控

代谢与表观遗传整合的生物学基础

文章指出，癌细胞在肿瘤发生、转移及治疗抵抗过程中，通过代谢产物（如乳酸、琥珀酸等）直接调控表观遗传修饰（如组蛋白乳酰化、琥珀酰化），进而重塑免疫细胞功能。例如，肿瘤微环境中的乳酸不仅抑制T细胞活性，还可通过诱导组蛋白乳酰化促进PD-L1表达，加速免疫逃逸。此外，肿瘤细胞通过外泌体携带代谢酶或非编码RNA，远程调控远处器官的基质细胞，形成“预转移灶”，为转移奠定基础。

肿瘤微环境中的代谢-表观遗传-免疫策略

治疗新策略：靶向节点实现“多维破防”

代谢-表观遗传-免疫轴在肿瘤发生中的作用

基于该轴心机制，研究提出联合靶向代谢与表观遗传关键节点的治疗策略。临床前研究表明：

• 代谢干预：抑制乳酸脱氢酶（LDHA）可增强抗PD-1疗效，而靶向谷氨酰胺代谢能同时抑制肿瘤能量供应并增强T细胞线粒体功能。

• 表观遗传调控：DNA甲基化抑制剂或组蛋白去乙酰化酶抑制剂可逆转T细胞耗竭，提升免疫检查点抑制剂敏感性。

• 微生物组协同：肠道菌群代谢产物通过调控T细胞表观遗传状态，增强免疫治疗效果。

肿瘤细胞与靶器官间的双向选择与协同适应机制

新方向：AI与跨物种模型驱动精准疗法的进化

淋巴结与肝脏在肿瘤进展中系统性免疫耐受的作用

尽管联合疗法前景广阔，但仍面临肿瘤异质性、靶点选择性不足及物种差异等挑战。需通过单细胞多组学技术解析肿瘤亚克隆的代谢-表观遗传特征，并结合人工智能平台预测最佳干预时序。值得注意的是，该机制在进化上高度保守，为跨物种比较肿瘤提供了新思路。

代谢-表观遗传-免疫轴的调控策略

未来展望：从“单点突破”到“系统重构”的肿瘤治疗新范式

“代谢-表观遗传-免疫轴”框架将癌症重新定义为一种动态演化的生态系统，其治疗策略需从静态靶向转向动态适配。未来，通过整合实时代谢成像、微生物组工程和AI指导的临床试验设计，有望实现“个体化多维疗法”，最终攻克肿瘤的进化韧性。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02334-4（转化医学网360zhyx.com）

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