突破性研究！空军军医大学雷杰/姜涛团队利用单细胞核RNA测序技术揭示两种罕见肺癌亚型的全新致病机制，锁定关键驱动基因

近日，空军军医大学雷杰/姜涛团队在国际知名期刊《Clinical and Translational Medicine》发表一项突破性研究：通过对20例肺肉瘤样癌（PSC）、7例原发性肺肉瘤（PPS）和2例正常对照组织进行单细胞核RNA测序，揭示了这两种罕见肺部恶性肿瘤的细胞起源和分子特征差异。研究发现，PSC主要由上皮来源的AT2细胞通过上皮-间质转化（EMT）恶性演化而形成，而PPS则主要来源于成纤维细胞，这一发现为两种疾病的精准诊断和治疗提供了新方向。

研究背景：罕见肺部肿瘤的诊断困境

肺肉瘤样癌（PSC）和原发性肺肉瘤（PPS）是两类罕见的肺部恶性肿瘤，合计占所有肺部恶性肿瘤的不足1%。由于其罕见性和病理复杂性，这两种肿瘤的诊断和治疗一直是临床上的难题。PSC是一种同时含有上皮和肉瘤成分的双相肿瘤，属于非小细胞肺癌的特殊亚型。

单细胞技术揭示细胞起源之谜

PPS 和 PSC 的细胞图谱

研究团队应用单细胞核RNA测序技术，对27例肿瘤样本和2例正常组织进行了分析，共获得181,764个高质量细胞的数据。

细胞图谱分析显示，PSC和PPS在细胞组成上存在显著差异。PSC中上皮细胞占比达30.4%，而PPS中上皮细胞仅占4.8%；相反，PSC中成纤维细胞比例为29.4%，而PPS中高达89.8%。

通过拷贝数变异分析，研究人员成功区分了恶性与非恶性细胞。在PSC中，绝大多数恶性细胞来源于AT2细胞，这些细胞表现出显著的上皮-间质转化特征。

值得一提的是，AT2细胞是肺腺癌的主要细胞起源，但本研究首次发现其在PSC的恶性转化中同样扮演关键角色。

PSC 中上皮细胞的分类

PPS 中上皮细胞的分类及 PSC 和 PPS 中的富集通路

发现恶性进展的关键驱动因子

HMGA2+ 亚型细胞促进 PSC 的恶性进展

研究发现，HMGA2在PSC的恶性AT2细胞中表达显著上调。HMGA2作为上游介质调控多个关键信号通路，其高表达与患者预后不良相关。研究数据显示，HMGA2高表达患者的中位总生存期仅为5.47个月，而低表达患者为15.63个月。

进一步分析发现，MET基因突变与HMGA2表达密切相关。在PSC患者中，MET突变患者的HMGA2表达水平显著高于非突变患者。

MET基因是PSC的重要驱动基因，在PSC中的突变率高达8%-31%。这一发现为理解MET突变促进肿瘤恶性进展的机制提供了新视角。

HMGA2 与驱动基因的关系及转录因子分析

肿瘤微环境的细胞通讯网络

PSC 和 PPS 中的细胞间通讯分析

研究人员利用CellChat工具分析了肿瘤微环境中的细胞间通讯网络，发现AT2细胞亚群在细胞通讯中起枢纽作用。

在PSC中，AT2-C1细胞亚群与免疫细胞和内皮细胞之间存在广泛而强烈的相互作用。这些相互作用主要由PTPRM、胶原蛋白和纤维连接蛋白等配体与受体介导。

在PPS中，脂质成纤维细胞是细胞通讯的主要协调者，它们通过多种信号分子与免疫细胞相互作用。值得注意的是，CD44受体在两种肿瘤的微环境通讯中均扮演重要角色，成为最常见的共享受体。

研究意义与未来展望

本研究首次在单细胞分辨率下系统揭示了PSC和PPS的细胞起源和肿瘤微环境特征，为这两种罕见肺部恶性肿瘤的精准诊断和治疗提供了重要依据。

HMGA2可作为PSC预后评估的潜在生物标志物，尤其是对于MET突变患者。同时，针对HMGA2及其相关信号通路的治疗策略可能为PSC患者提供新的治疗选择。

对于PPS，脂质成纤维细胞特异的DNA修复通路富集提示，PARP抑制剂等靶向DNA修复的药物可能具有潜在治疗价值。随着对罕见肿瘤分子机制认识的深入，将为这些“孤儿肿瘤”患者带来新的希望。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70566（转化医学网360zhyx.com）

【关于投稿】

转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！

转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！

微信号：zhuanhuayixue