重磅综述！四川大学周红梅/罗晶晶/胡涛团队系统回顾癌前病变领域研究进展，创新性地提出“土壤退化”假说和“双窗口干预”治疗新范式

近日，四川大学华西口腔医院周红梅/罗晶晶/胡涛团队在国际知名期刊《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=52.7）发表了题为《癌前病变的信号通路与靶向干预》的深度综述：系统回顾了过去二十年癌前病变领域的研究进展，首次创新性地提出 “土壤退化” 假说，并据此规划了 “双窗口干预” 的治疗新范式，为癌症的早期精准防治提供了创新的理论框架和策略展望。

癌前病变研究的历史概述

 癌前病变：被忽视的癌症防治“黄金窗口”

 癌前病变的主要组织病理学变化

癌前病变是指那些具有恶性转化潜能的组织状态，如上皮发育不良、化生、增生等。尽管流行病学数据显示大多数癌症起源于癌前病变，但全球范围内约一半的癌症在确诊时已届晚期，错过了最佳治疗时机。本文指出，与高度异质性的晚期癌症相比，癌前病变具有治疗敏感性更高、克隆复杂性较低的特点，是实施“癌症拦截”策略，从而大幅降低癌症发病率和死亡率的理想干预窗口。宫颈癌筛查与HPV疫苗接种的成功，已充分证明了癌前干预的巨大临床潜力。

从“种子”到“土壤”：提出“土壤退化”核心假说

多步转化过程中的恶性种子转化与土壤退化

传统的肿瘤研究多聚焦于上皮细胞（“种子”）本身的基因突变。本综述的最大亮点在于，它系统性地将视角扩展至细胞所处的宏观与微观环境（“土壤”），并提出了 “土壤退化” 这一核心概念。

文章指出，癌变并非仅仅是“种子”变坏的过程，更是“土壤”持续退化的结果。这种退化是由内在（如衰老）和外在（如微生物感染、肥胖）压力共同驱动的累积性损伤过程，具体表现为：

• 细胞外基质重塑：如间质纤维化。

• 免疫失调：如T细胞耗竭和免疫抑制细胞扩增。

• 慢性炎症：形成促癌的炎症微环境。

• 病理性血管生成：为病变提供营养支持。

文章强调，微环境的退化甚至可以先于上皮细胞的恶性转化而发生，并主动诱导和推动癌变进程。这一范式转变要求未来的干预策略必须同时靶向恶性“种子”和退化的“土壤”。

系统描绘癌前病变的信号通路“地图”

研究另一重要贡献是对癌前病变中失调的信号通路进行了系统性梳理，总结了超过10条关键通路，构成了一张精细的分子地图：

• 驱动基因突变相关通路：如p53、Wnt、PI3K、MAPK、EGFR通路，它们直接调控细胞周期、存活和增殖。

• 微环境与炎症相关通路：如TGF-β通路（介导上皮-间质相互作用）、NF-κB和JAK/STAT通路（连接慢性炎症与癌变）、Hippo通路（在宿主-病原体相互作用中调控炎症）。

• 代谢与应激相关通路：如JAK/STAT和HIF-1通路（参与代谢重编程）、Hedgehog通路（调控血管生成）。

这些通路并非孤立运作，而是构成复杂的网络，共同统筹协调癌前病变向癌症的演进。

癌前病变中的TGF-β信号通路

癌前病变中的p53信号通路

癌前病变中的Wnt信号通路

癌前病变中的PI3K信号通路

 癌前病变中的NF-κB信号通路

 迈向精准预防：“双窗口干预”策略与前沿疗法

基于上述机制理解，综述提出了具有前瞻性的 “双窗口干预” 治疗策略：

• 早期窗口（病变可逆阶段）：重点在于“改良土壤”，防止可逆性病变进展。策略包括使用抑制病理性SASP信号药物（如二甲双胍、雷帕霉素）调节衰老微环境、应用HPV疫苗或根除幽门螺杆菌进行微生物组干预、以及采用膳食补充（如鱼油、阿司匹林）进行代谢调节。

• 进展窗口（已形成明确病变）：需“种子”与“土壤”双管齐下，采用联合疗法。例如，在靶向上皮突变（使用EGFR抑制剂等）的同时，联合应用免疫检查点抑制剂（如抗PD-1抗体）、抗炎药物或抗血管生成药物（如抗VEGF剂），以逆转微环境的退化。

文章还展望了多种前沿疗法，如基于免疫检查点抑制剂的免疫预防、靶向特定信号通路的小分子抑制剂、以及针对微环境中成纤维细胞或免疫细胞的共同靶点策略，以克服治疗耐药性。

总结与展望：重新定义肿瘤预防的未来

文章不仅总结了癌前病变研究的重要历程与关键里程碑，更重要的是为未来指明了方向。它将癌前病变的定义从一种“局部病变”提升为一个涉及全身宏观环境和局部微环境共同退化的“系统性问题”。通过提出“土壤退化”假说和“双窗口干预”范式，呼吁癌症防治策略应实现根本性转变：从对晚期癌症的被动反应性治疗，转向对癌前阶段的主动干预和微环境重塑。

未来，通过多组学技术整合对上皮基因组和微环境成分的深度解析，有望实现更精准的风险分层和个性化预防，最终实现将癌症消灭于萌芽状态的理想，重新定义肿瘤学的预防疆界。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02342-4

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