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增加敏感性！天津医科大学发文：有前景的乳腺癌治疗策略

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导读	本研究建立了靶向 SETDB1 的基于双适配体的 PROTAC，为乳腺癌治疗提供了有效的治疗策略。

近日，天津医科大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Dual Aptamers-Based SETDB1 PROTACs as Effective Anti-Tumor Strategies for Breast Cancer”，本研究确定了一种靶向SETDB1 的高亲和力单链 DNA（ssDNA）适配体。该适配体与靶向核仁素的适配体 AS1411 连接，生成了单链 PROTAC（AP-SETDB1-S6A）和部分双链 PROTAC（AP-SETDB1-D2），这两种 PROTAC 均表现出良好的血清稳定性。这两种 PROTAC 可直接穿透乳腺癌细胞，并有效将 E3 连接酶MDM2招募至 SETDB1，诱导 SETDB1 发生蛋白酶体依赖性降解。功能测定表明，AP-SETDB1-S6A 和 AP-SETDB1-D2 均显著抑制乳腺癌细胞的增殖和迁移，并使耐药乳腺癌细胞重新对他莫昔芬敏感。值得注意的是，它们进一步增强了 CD8+ T 细胞对乳腺癌细胞的细胞毒性活性，并直接靶向乳腺癌细胞以抑制体内肿瘤生长。本研究建立了靶向 SETDB1 的基于双适配体的 PROTAC，为乳腺癌治疗提供了有效的治疗策略。

靶向蛋白降解（TPD）：突破“不可成药”壁垒，PROTAC 绽放光芒

靶向蛋白降解（TPD）技术已成为一种强大的策略，用于靶向传统上“不可成药”的蛋白质，显著扩大了可成药靶点的范围。这种创新方法利用一种识别基团选择性地与目标蛋白结合，通过蛋白水解途径促进其降解。依赖于泛素 - 蛋白酶体系统（UPS）的 TPD 方法包括分子胶、蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）、HaloTag 和 dTag 系统。其中，PROTAC 由于能够靶向天然、未修饰的蛋白质，更准确地反映病理生理状态，因而展现出特别的前景。PROTAC 由三个关键成分组成：目标蛋白（POI）的配体、E3 泛素连接酶配体以及促进三元复合物形成的连接体，最终导致 POI 泛素化并随后被蛋白酶体降解。迄今为止，PROTAC 技术已成功降解了 100 多种蛋白质，其中几种候选药物目前正在进行临床评估。

AP-SETDB1-S6A 和 AP-SETDB1-D2 抑制小鼠乳腺癌的生长

研究人员将 MCF-7 细胞皮下注射到裸鼠（BALB/c）的右背部区域。当肿瘤体积达到约 100 立方毫米时，将小鼠随机分为三组，分别通过静脉注射给予对照 PROTAC、AP-SETDB1-S6A 和 AP-SETDB1-D2，剂量均为 5 毫克/千克。实验表明 AP-SETDB1-S6A 和 AP-SETDB1-D2 具有肿瘤靶向能力。正如预期的那样，与对照 PROTAC 处理的小鼠相比，AP-SETDB1-S6A 和 AP-SETDB1-D2 显著抑制了肿瘤生长。对 SETDB1 进行免疫荧光染色显示，在乳腺癌组织中，AP-SETDB1-S6A 和 AP-SETDB1-D2 能够有效降解 SETDB1，而对照 PROTAC 则不能。同时，AP-SETDB1-S6A 和 AP-SETDB1-D2 处理组中肿瘤恶性程度标志物 Ki-67 的表达水平降低。重要的是，这些小鼠没有出现明显的体重减轻。此外，对肝脏、脾脏、肺脏、肾脏和心脏组织进行的组织学检查也未发现明显的毒性。综上所述，这些结果表明 AP-SETDB1-S6A 和 AP-SETDB1-D2 是有效的 SETDB1 降解剂，能够直接作用于乳腺癌组织，穿透细胞膜降解 SETDB1 并抑制肿瘤生长，显示出其在乳腺癌治疗中的显著潜力。