微流控芯片突破！华南理工大学刘大渔&暨南大学王丽辉团队开发单细胞类器官阵列技术破解结直肠癌耐药难题

肿瘤异质性驱动化疗耐药，如何针对不同细胞亚群开发有效治疗策略成为癌症治疗的关键挑战。近日，华南理工大学刘大渔&暨南大学王丽辉团队在知名期刊《Microsystems & Nanoengineering》（Nature旗下）发表一项重要研究：研究团队开发了一种基于微流控芯片的单细胞来源肿瘤类器官阵列技术（STO），该技术通过创建大规模单细胞类器官阵列，实现了在单细胞分辨率下对结直肠癌异质性与耐药性的精准分析，为克服肿瘤异质性导致的耐药问题提供了创新平台。

图形摘要

 研究背景：肿瘤异质性癌症治疗的关键挑战

肿瘤内部存在不同细胞亚群，这些亚群在基因组、形态学和行为上存在显著差异，这种肿瘤异质性严重削弱了治疗干预的长期效果。传统治疗策略，如适应性疗法和组合疗法，尝试整合多种不同机制的药物以达到协同治疗效果。然而，这些努力均无法建立基于对肿瘤异质性全面理解的治疗框架。即使是在同一肿瘤区域取样的患者来源类器官，也往往包含多种细胞亚克隆，难以精确解析异质性驱动的耐药机制。

核心突破：STO阵列技术的创新设计

基于单细胞来源肿瘤类器官（STO）阵列的微流控技术用于个性化药物筛选的示意图

针对这一挑战，研究团队开发了一种微流控方法，利用单细胞来源肿瘤类器官阵列进行个性化药物筛选。该技术的核心是一个微孔阵列格式的微流控芯片，能够通过随机捕获单细胞形成大规模STO阵列。

这一设计具有两大关键特点：

首先，单个微孔中的STO来源于单个肿瘤干细胞，能够高分辨率展示细胞异质性。其次，数千个STO位于同一焦平面上的预定位置，便于使用成像数据进行自动化、高内涵分析。

研究团队采用海藻酸钠-壳聚糖凝胶膜封装微孔阵列，防止细胞流失的同时为细胞长期培养提供了适宜环境。渗透性评估表明，该膜允许小分子、蛋白质和大分子进行交换，确保营养物质和代谢物的正常传输。

通过优化培养条件，团队在芯片上成功培养了来自4名结直肠癌患者的STO阵列，形成率在19.44%至35.57%之间。这些STO表现出与亲本肿瘤组织一致的基因组特征和组织学特征。

海藻酸钠-壳聚糖（NaA-CS）膜封装的微孔阵列用于连续单细胞培养

精准识别耐药细胞亚群

从不同结直肠癌（CRC）患者组织来源的STOs特征分析

研究人员利用STO阵列评估了结直肠癌不同亚群对FOLFIRINOX常规化疗方案的反应差异。结果显示，STO表现出显著异质性的药物反应。

与多细胞来源的类器官相比，STO的存活率变化范围更广，表明其能更好地反映肿瘤内异质性。特别值得注意的是，较小的STO（≤40微米）比较大的STO（≥70微米）对FOLFIRINOX方案表现出更强的耐药性。

这一发现提示，肿瘤内存在具有不同耐药机制的细胞亚群，而STO阵列能够识别这些传统方法难以检测的耐药表型。

通过图像处理和自动化分析，研究人员能够定量评估每个STO的大小和活力变化，为研究肿瘤细胞对药物的异质性反应提供了宝贵工具。

STO阵列药物测试展示肿瘤内药物反应的异质性

从表型到分子的精准治疗策略

针对个体患者耐药STOs的候选药物筛选流程

基于耐药STO的转录组分析，研究人员发现了一系列与耐药性相关的基因上调，包括CDK1、KITLG、LEF1等。通过分析基因表达水平与预后的相关性，研究团队为每位患者识别出了特定的不良预后相关基因。值得注意的是，不同患者之间的这些基因存在显著差异，体现了肿瘤的个体间异质性。

利用OncoPredict算法，研究人员筛选出针对这些耐药途径的候选药物，主要包括PI3K抑制剂、多靶点酪氨酸激酶抑制剂等。STO阵列药物测试证实，这些候选药物与常规化疗方案联用可显著增强肿瘤细胞清除效果。

STO阵列药物测试验证候选药物克服耐药性的效果

研究意义与临床应用

STO阵列技术有望成为精准肿瘤医学领域的关键工具。随着类器官培养技术的标准化和微流控芯片成本的降低，将会推动这一方法走向临床应用，为癌症患者提供真正个性化的治疗解决方案。随着这项技术的发展，医生可能只需获取患者少量肿瘤组织，培养一周左右，就能在芯片上筛选出最有效的药物治疗方案，避免患者经历无效治疗的痛苦和时间浪费。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41378-025-01068-1

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