驱动铁死亡抗性及肿瘤免疫！华南理工大学附属第六医院发文：发现结直肠癌治疗新靶点

近日，华南理工大学附属第六医院研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“Histone lactylation-mediated up-regulation of IGF2BP2 enhances ferroptosis resistance via Nrf2 in colorectal cancer”，研究结果表明，在结直肠癌细胞和肿瘤相关巨噬细胞中，乳酸通过组蛋白 H3K18la 介导的转录激活上调 IGF2BP2。IGF2BP2 水平升高直接与 Nrf2 mRNA 结合并使其稳定，从而提高 Nrf2 水平，增强结直肠癌细胞对铁死亡的抵抗能力。值得注意的是，这种乳酸 - IGF2BP2 - Nrf2 轴还促进了 M2 巨噬细胞极化，营造了免疫抑制的肿瘤微环境（TME）。在异种移植模型中，乳酸驱动的 Nrf2 上调加速了结直肠癌肿瘤的生长和转移。相反，用二氯乙酸（DCA）抑制铁死亡抵抗或耗尽 IGF2BP2 显著降低了肿瘤负荷。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70551

铁死亡：结直肠癌治疗新希望与挑战

 01 

结直肠癌（CRC）仍然是全球重大的健康负担，其患病率和死亡率持续上升。从外科手术到全身性药物治疗，结直肠癌治疗手段的进步提高了患者的生存率。然而，这些治疗方案对长期生存的影响有限。铁死亡是一种铁依赖性的程序性细胞死亡形式，因其在癌症治疗中的潜力而备受研究关注。在包括肺腺癌和三阴性乳腺癌在内的多种实体瘤类型中，设计和开发铁死亡诱导剂作为新型抗癌药物的研究正在积极进行。在结直肠癌领域，铁死亡机制的阐明以及有价值治疗靶点的识别取得了快速进展。例如，阿司匹林已被证明可通过抑制 AKT/mTOR 信号通路使携带致癌 PIK3CA 突变的结直肠癌细胞对铁死亡敏感，显示出良好的治疗前景。不过，不同癌细胞因其代谢状态的不同而表现出不同的铁死亡敏感性。迫切需要更好地理解调节结直肠癌细胞对铁死亡敏感性的分子决定因素，以改善治疗效果。

IGF2BP2 敲低抑制了 Nrf2 介导的铁死亡抗性，以及小鼠结直肠癌细胞的增殖和转移

 02 

为了直接评估 IGF2BP2 在体内铁死亡抵抗和肿瘤进展中的作用，研究人员将敲除 IGF2BP2 的 SW480 和 Caco-2 细胞皮下植入裸鼠体内以生成异种移植瘤，随后进行腹腔注射 RSL3。研究人员观察到，单独敲低 IGF2BP2 即可抑制肿瘤生长并减小肿瘤体积。RSL3 处理进一步抑制了 shIGF2BP2 组的肿瘤进展。随后，IGF2BP2 敲低下调了 Nrf2 和 GPX4 的水平。如预期，RSL3+shIGF2BP2 组的 GPX4 水平进一步降低。此外，IGF2BP2 敲低减少了肺转移负荷，这从减弱的生物发光信号和较小的转移结节中可见一斑。RSL3 处理进一步减少了转移。这进一步通过肺标本的大体检查得到证实，shIGF2BP2 组可见明显较少的可见转移结节。IGF2BP2 敲低也将转移性病变减少到与单独 RSL3 处理相当的水平，而 RSL3 处理与 IGF2BP2 敲低的联合使用则使转移负荷的减少最为显著。对转移性病变进行的免疫组织化学分析显示，在 IGF2BP2 耗竭或 RSL3 治疗后，细胞增殖降低，这从 Ki67 染色降低即可看出，而两者联合使用效果最为显著。这些发现表明，靶向 IGF2BP2 可使结直肠癌细胞对 RSL3 诱导的铁死亡更敏感，从而抑制肿瘤生长、增殖和转移扩散。

IGF2BP2 敲低抑制了 Nrf2 介导的铁死亡抗性，以及小鼠结直肠癌细胞的增殖和转移

结论

 03 

总之，本研究揭示了一种新的机制，即富含乳酸的肿瘤微环境通过 M2 巨噬细胞极化赋予结直肠癌细胞铁死亡抗性并促进免疫抑制微环境。研究人员确定了 IGF2BP2 是这一过程的关键介质，其中乳酸诱导的 IGF2BP2 乳酰化增加了 Nrf2 mRNA 的稳定性，导致 Nrf2 水平升高和铁死亡抗性增强。这一调节轴不仅使结直肠癌细胞对铁死亡诱导产生耐受，还塑造了有利于肿瘤进展的肿瘤微环境，凸显了靶向这一途径的治疗潜力。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70551

【关于投稿】

转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！

转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！

微信号：zhuanhuayixue