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重磅综述！天津医科大学肿瘤医院王先火/张会来团队系统阐述靶向p53蛋白从结构解析到靶向治疗的最新进展

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导读	如今，随着多种创新策略相继进入临床研究阶段并显现潜力，这一困局正在被打破。

近日，天津医科大学肿瘤医院王先火/张会来团队在国际知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表的一篇重磅综述：系统阐述了靶向p53蛋白从结构解析到靶向治疗的最新进展。在人类与癌症的漫长斗争中，一个名为TP53的基因因其在超过半数恶性肿瘤中发生突变，长期占据着肿瘤学研究与药物开发舞台的中央。其编码的p53蛋白，作为基因组的“守护者”，在调控细胞凋亡、周期停滞、代谢及肿瘤免疫微环境等方面发挥着核心抑癌作用。然而，数十年来，直接针对p53功能障碍开发有效疗法被广泛视为一项“不可成药”的挑战。如今，随着多种创新策略相继进入临床研究阶段并显现潜力，这一困局正在被打破。

全长p53蛋白的主要结构域以及p53与MDM2/4的结构

“不可成药”标签的由来与挑战

p53信号通路的简化示意图

p53的“不可成药”性源于其独特的作用机制。在正常细胞中，p53蛋白水平被MDM2/MDM4等负调控因子严格维持在低位。在大多数癌症中，TP53基因发生的是错义突变，导致p53蛋白功能丧失甚至获得促癌新功能。传统小分子药物通常擅长抑制蛋白活性，而针对p53突变，治疗策略需要“恢复”或“重新激活”其功能，这无疑增加了难度。尽管相关研究启动已久，但长期以来未有靶向p53的药物获得美国食品药品监督管理局（FDA）或欧洲药品管理局（EMA）的批准。

p53可调节肿瘤免疫微环境以抑制肿瘤发生

多策略突破：“老靶点”迎来“新武器”

在野生型与突变型TP53调控下的cGAS/STING通路活性状态

近年来，科学家们从多个维度对p53发起了攻关，并取得了系列引人注目的进展：

恢复突变p53功能：针对最常见的错义突变，研究者开发了旨在恢复突变p53蛋白野生型构象和功能的化合物。其中，APR-246（eprenetapopt）是进展最快的代表。临床研究表明，APR-246与阿扎胞苷联合治疗携带TP53突变的骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）患者显示出令人鼓舞的效果。此外，专门针对p53 Y220C等特定热点突变设计的药物也取得突破。
抑制负调控因子：对于表达野生型p53的肿瘤，通过抑制其负调控因子MDM2/MDM4来稳定并激活p53通路是另一主流策略。多种MDM2抑制剂（如RG7388、APG-115、AMG-232等）已进入临床开发阶段。
基于p53的免疫治疗：肿瘤细胞中累积的突变p53蛋白可被主要组织相容性复合体（MHC）提呈，这为免疫治疗提供了契机。新型疫苗策略，如p53合成多肽疫苗、携带p53基因的改良安卡拉痘苗病毒（MVA-p53）疫苗，以及树突状细胞（DC）疫苗，已在临床试验中展现出诱导p53特异性T细胞免疫应答的能力。此外，能够识别p53衍生肽-MHC复合物的T细胞受体模拟（TCRm）抗体等新型抗体疗法也在开发中。
基因治疗与创新思路：早在2003年，重组人p53腺病毒注射液“今又生”（Gendicine）已在中国获批用于治疗头颈鳞癌，开创了p53基因治疗的先河。当前，利用CRISPR-Cas9等基因编辑技术直接修正p53突变，或通过纳米颗粒等非病毒载体递送功能性p53基因，是前沿探索方向。此外，通过组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂、热休克蛋白90（HSP90）抑制剂或他汀类药物来促进突变p53蛋白降解的间接策略，也提供了新的治疗思路。

癌症中的TP53突变状态

超越癌症：p53在非肿瘤疾病中的关键角色

与p53相关的疾病，包括肿瘤与非肿瘤疾病

文章强调，p53的功能异常远不止于癌症。它在神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）、代谢性疾病（如肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝）以及心血管疾病的发生发展中扮演着复杂而关键的角色。例如，p53参与调节β淀粉样蛋白和tau蛋白的病理过程，影响胰岛β细胞存活和胰岛素敏感性，并在心肌细胞凋亡、衰老中发挥作用。这提示，针对p53通路的治疗策略未来可能具有更广泛的疾病干预潜力。