脑科学重大突破！多分辨率胎儿脑图谱发布，精准评估帕金森病模型

近日，《Science Advances》发布了一项重要研究：研究团队成功构建了多分辨率人类胎儿脑图谱，并开发出创新性的BrainSTEM框架，为帕金森病研究和细胞治疗建立了新的评估标准。这一突破性研究解决了长期困扰该领域的核心问题：如何准确评估体外培养的中脑多巴胺能神经元与真实脑细胞的相似度。

构建胎儿全脑单细胞图谱识别了不同神经细胞类型的脑区特异性基因表达特征

图谱构建：扫描胎儿大脑细胞宇宙

胎儿中脑子图谱解析了早期中脑的发育轨迹与稀有亚群

研究团队整合了两个大规模数据集，构建了一个包含679,666个细胞的胎儿全脑图谱，覆盖受孕后3至14周的发展阶段。这一集成图谱成功识别出23种细胞类型，包括以神经递质定义的5种神经元和其他5种标记细胞。

为解析中脑发育的复杂性，团队进一步构建了中脑子图谱，包含102,335个细胞，这是迄今为止最大的发育中人类中脑资源。通过单细胞RNA测序技术，团队能够解析细胞异质性，识别出以往难以发现的稀有细胞亚群。中脑子图谱揭示了早期中脑发育轨迹，研究团队利用Monocle3进行轨迹推断，发现腹侧中脑细胞种群中存在四种主要发育路径。这些路径分别产生不同类型的神经元，包括经典的多巴胺能神经元和与底丘脑核相关的多巴胺能神经元。

创新方法：BrainSTEM框架的双层映射策略

中脑培养数据集的投影分析揭示了细胞类型组成及脑区特异性的差异

研究团队创新的核心是提出了BrainSTEM框架——一种双层映射方法。与以往将培养模型直接与特定脑区参考图谱对比不同，BrainSTEM采用两步走策略。第一层映射将单细胞数据投射到胎儿全脑图谱，评估不同神经种群的大脑区域身份。这种方法能够识别出培养模型中可能存在的非靶向脑区细胞。随后，第二层更高分辨率的映射将中脑特异性细胞投射到精细注释的中脑子图谱上。这一步能够识别mDA神经元以及可能被非中脑区域细胞掩盖的稀有亚群。

为验证BrainSTEM的可靠性，团队使用中脑、皮层和小脑的单细胞RNA测序数据集作为对照。所有这些体内数据集都显示出高比例的指定细胞类型，并且大部分投射区域属于各自相应的大脑区域。研究团队还通过合成数据集测试进一步证明了BrainSTEM相比直接映射方法的优势。BrainSTEM能够准确解混不同脑区组分，并正确分配它们的细胞类型，而直接映射方法可能会遗漏关键细胞类型。

意外发现：中脑培养模型存在显著偏离

中脑培养数据集中中脑相关神经细胞的第二层投影揭示了细胞类型组成、腹侧评分及细胞类型身份强度的差异

利用BrainSTEM框架，团队对12个公开的中脑分化单细胞RNA测序数据集进行了全面评估，这些数据集涵盖二维和三维类器官模型，总计超过140万个细胞。结果令人意外：大多数中脑数据集中，前脑和后脑区域的细胞占一半以上。

在评估的体外分化时间序列中，中脑预测细胞的比例在培养30至40天之间达到峰值。团队发现，与普遍看法不同，3D类器官方案在达到中脑区域纯度方面并不优于2D培养方案。评估显示，类器官协议在中脑区域特性方面仅达到25%-35%，而一些2D培养方案可以超过这一比例。更值得关注的是，培养系统中产生的DA神经元由混合区域组成，其中脑区域纯度无法与解剖中脑组织相媲美。

图谱价值：推动脑疾病研究的精准化进程

这项研究提供的胎儿全脑和中脑图谱资源，为评估中脑模型的准确性建立了新参考标准。不同于以往专注于单一区域的研究，BrainSTEM框架能够同时考虑靶向和非靶向细胞类型。研究团队已将胎儿全脑和中脑图谱作为在线资源公开，为全球研究界提供便利，这一资源对帕金森病研究具有特别重要的意义。

随着细胞替代疗法在临床试验中的活跃开展，确保细胞产物的纯度和特性至关重要。使用BrainSTEM框架，未来的方案可以进行严格评估，以提高大脑区域纯度。该研究为帕金森病等脑疾病的精准诊断和治疗提供了全新可能。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adu7944

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