用户登录转化医学是什么？

重磅发布！中国医学科学院肿瘤医院李印/刘芝华团队绘制食管鳞癌免疫生态系统全景图谱，破解免疫治疗响应密码

首页 » 《转》译 12小时前转化医学网赞(2)

导读	食管鳞癌的免疫治疗，正从经验驱动转向数据驱动。这项单细胞图谱研究，不仅揭开了食管鳞癌免疫微环境的神秘面纱，更为食管鳞癌患者未来的精准治疗提供了参考方案。

食管鳞癌（ESCC）作为我国高发的消化道恶性肿瘤，其复杂的肿瘤免疫微环境（TME）一直是治疗的主要挑战。10月20日，中国医学科学院肿瘤医院李印/刘芝华团队一项发表于《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=52.7）的重要研究，通过高精度单细胞技术绘制了食管鳞癌免疫生态系统的全景图谱——通过分析25例患者的1000多万免疫细胞，结合质谱流式（CyTOF）、单细胞RNA测序（scRNA-seq）及多重免疫组化（mIHC）等技术，揭示了肿瘤微环境（TME）中关键的免疫细胞状态、空间分布及功能缺陷，并找到了预测免疫治疗响应的核心标志物，为食管鳞癌的精准免疫治疗提供了全新理论框架。

食管鳞癌患者血液与组织中免疫细胞特征总结

核心发现一：肿瘤中记忆T细胞严重缺失，补充后可恢复抗癌能力

人类食管鳞癌主要免疫细胞的蛋白质组图谱

免疫治疗的本质是激活患者自身的T细胞来攻击肿瘤，而中央记忆型T细胞（TCM）是其中的关键——这类细胞具备长期存活、快速增殖和强效杀伤能力，是免疫记忆的载体。但研究团队发现食管鳞癌患者的肿瘤组织中，CD4⁺和CD8⁺ 中央记忆型T细胞的丰度显著低于癌旁组织和外周血。这种记忆T细胞匮乏直接导致肿瘤微环境的免疫杀伤能力不足。为了验证TCM的功能，研究人员从患者外周血中提取CD62L⁺ TCM细胞，与自体食管鳞癌细胞系或类器官（PDO）共培养。结果显示：TCM细胞能有效杀死肿瘤细胞——共培养5天后，肿瘤细胞凋亡率显著升高，证明补充TCM可恢复抗肿瘤细胞毒性。这一发现提示，回输TCM细胞可能是未来食管鳞癌免疫治疗的潜在策略。

食管鳞癌肿瘤微环境中T细胞表型特征及TCM抗肿瘤策略

核心发现二：PD-L1⁺肿瘤相关巨噬细胞（TAM）可被改造，关联临床获益

巨噬细胞PD-L1高表达与免疫治疗良好结局相关

巨噬细胞是肿瘤微环境中的双刃剑：一方面吞噬肿瘤细胞，另一方面被肿瘤策反成为免疫刹车。研究中，团队识别出7种髓系细胞亚型，其中CD206⁺HLA-DR⁺CD204⁻的巨噬细胞在肿瘤组织中高度富集（占肿瘤巨噬细胞的66.2%），且普遍表达PD-L1。更关键的是，PD-L1⁺ TAM并非铁板一块——通过体外实验，研究人员用抗PD-L1抗体阻断其PD-L1后，这些巨噬细胞发生了功能重编程：

表面PD-L1表达下降；
分泌的免疫抑制因子IL-4减少；
促炎基因（如IL-12、iNOS）表达上升，抗肿瘤能力增强。

临床数据也验证了这一点：肿瘤中PD-L1⁺ TAM越多的患者，免疫治疗响应越好——在黑色素瘤和泛癌免疫治疗队列中，PD-L1高表达的患者总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）显著延长。这意味着，PD-L1⁺ TAM不仅是预后标志物，更是可被药物改造的治疗靶点。

核心发现三：CD39⁺肿瘤浸润T细胞是双刃剑，既是预后指标也是治疗节点

肿瘤浸润T细胞CD39高表达与患者良好预后关联

CD39是一种细胞表面酶，能将ATP转化为腺苷，而腺苷是重要的免疫抑制分子。研究中，团队发现食管鳞癌肿瘤内的CD8⁺和CD4⁺ T细胞普遍高表达CD39，且这一现象与良好预后密切相关：

在TCGA-ESCC队列中，CD39高表达的CD8⁺ T细胞富集患者，OS显著延长；
在接受PD-1治疗的食管鳞癌患者中，基线CD39高的患者，免疫治疗响应率更高，生存期更长。

进一步机制研究发现：CD39⁺ T细胞是未完全耗竭的肿瘤反应性T细胞——它们虽表达PD-1等耗竭标记，但仍保留一定的杀伤能力。当用CD39抑制剂阻断其功能后，这些T细胞的干扰素-γ和颗粒酶B分泌减少，无法有效杀死肿瘤细胞。这说明，CD39不仅是免疫耗竭的标志，更是T细胞功能的调节开关——保留适度的CD39活性，可维持T细胞的抗肿瘤能力；过度抑制则可能导致免疫功能丧失。