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【新发现】乳腺癌的福音——细胞分裂的“变阻器”TRIM37 的发现

首页 » 《转》译 2020-09-11 转化医学网 赞(3)
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导读
人类染色体主要由携带基因的脱氧核糖核酸(DNA)双链螺旋构成,基因不稳定可造成细胞有丝分裂失控而疯狂生长,这是癌细胞的重要标志之一,并且对乳腺癌的发生和发展具有关键作用。近日,全球自然科学三大旗舰期刊之一、英国《自然》正刊发表英国牛津大学、伦敦大学癌症研究院、伦敦大学国王学院、美国霍普金斯大学的研究报告,探讨了基因不稳定所致乳腺癌的关键机制及其靶向治疗策略。

  

      同源重组是修复DNA的主要机制,多腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂可有效治疗DNA同源重组修复功能缺陷的乳腺癌。不过,DNA同源重组修复功能缺陷仅存在于一部分乳腺癌,故有必要明确基因不稳定所致乳腺癌的其他机制及其靶向治疗策略。最近,研究人员发现:细胞分裂的“变阻器”TRIM37,有望为乳腺癌的细胞中心体靶向治疗做贡献。

  该项研究于9月9日发表在《Nature》上,题为:“Targeting TRIM37-driven centrosome dysfunction in 17q23-amplified breast cancer”。


 图1  文章发表       来源:《Nature》
  该团队致力于研究的乳腺癌细胞过度表达物质TRIM37蛋白。根据《自然》杂志的发表,一种被称为centrinone的PLK4抑制剂会破坏中心粒的细胞结构活性。但是这些肿瘤依赖于中心粒,正常细胞绕过这些细胞来分裂。
  细胞有丝分裂期间形成的纺锤体由细胞微管构成,而细胞微管由细胞中心体负责催化。细胞中心体在每个细胞有丝分裂周期复制一次,其过程受到蛋白激酶PLK4控制。当PLK4受到化学抑制时,细胞分裂将继续进行,而不需细胞中心体复制,从而产生无细胞中心体的细胞,这些细胞表现为细胞中心体纺锤体组装延迟。
  泛素连接酶TRIM37低表达可加速不需中心体的纺锤体组装,并促进PLK4抑制后的细胞增殖,而TRIM37高表达可抑制不需中心体的纺锤体组装,从而导致有丝分裂失败和细胞增殖停止。

  TRIM37基因所在的17号染色体长臂第2区第3条带(17q23)扩增可见于大约10%的乳腺癌,此类乳腺癌对PLK4抑制剂高度敏感。灭活TRIM37可促进不需细胞中心体的细胞有丝分裂,因为TRIM37可阻止PLK4形成凝聚体,催化组装不需要细胞中心体的纺锤体。相反,TRIM37高表达通过降解分子量为192千道尔顿的细胞中心体蛋白质(CEP192)可抑制细胞中心体组装纺锤体,故TRIM37是细胞有丝分裂对PLK4抑制剂敏感性的重要决定因素。

 图2  抑制PLK4后TRIM37对非中心体型有丝分裂进行双向控制的模型

      调节细胞有丝分裂的细胞中心体如果被耗尽,可诱发17q23扩增癌细胞死亡,17q23扩增是基因拷贝数畸变的常见原因,并与基因不稳定程度密切相关。利用PLK4小分子抑制剂可引起细胞中心体耗尽,从而触发TRIM37过表达细胞有丝分裂期死亡。TRIM37可抑制细胞中心体的中心粒周物质,对于缺乏细胞中心体的17q23扩增细胞,TRIM37过表达可阻止中心粒周物质聚集,从而阻止细胞微管构成纺锤体,最终阻止细胞有丝分裂。此外,TRIM37过表达可延迟细胞中心体成熟并分离进入细胞有丝分裂,从而增加有丝分裂错误率,引起基因不稳定。


  图3  17q23扩增的乳腺癌细胞中PLM4抑制与TRIM37过表达的合成致死作用模型

      停止细胞分裂是治疗癌症的合理思路,其他研究小组也正在追求。牛津大学,乌普萨拉大学和卡罗林斯卡研究所的科学家最近进行的一项研究发现,关闭一种叫做DHODH的酶可以阻止癌细胞分裂。

  牛津-约翰·霍普金斯大学的研究人员认为,他们的发现为使用靶向中心体的药物治疗17q23扩增的乳腺癌提供了理论依据。
  该研究的共同作者安德鲁·霍兰德(Andrew Holland)在一份声明中说:“该想法是鉴定出高水平TRIM37的肿瘤,并使用PLK4抑制剂选择性杀死癌细胞,并使健康细胞相对不受伤害。”
  PLK4抑制剂已经在临床试验中。该药物被称为CFI-400945,由加拿大科学家开发,目前正在与阿斯利康的PD-L1抑制剂Imfinzi联合用于三阴性乳腺癌的2期试验中。该药物先前在实体瘤患者的1期试验中诱导了有限的反应,没有任何生物标志物的预选。
  Holland和他的同事现在正在寻找更稳定的PLK4抑制剂用于进一步开发,并试图确定对PLK4抑制敏感的其他人类癌症类型。
  因此,两项研究结果表明,PLK4抑制后的细胞组装纺锤体取决于细胞中心体TRIM37水平,TRIM37引起基因不稳定是17q23扩增乳腺癌的关键机制,为此类乳腺癌的细胞中心体靶向治疗奠定了基础。(转化医学网360zhyx.com)

  参考资料:

1.https://www.fiercebiotech.com/research/blocking-tumor-cell-division-to-stop-breast-cancer

2.https://www.nature.com/articles/s41586-020-2690-1


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