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【新发现】乳腺癌的福音——细胞分裂的“变阻器”TRIM37 的发现

首页 » 《转》译 2020-09-11 转化医学网赞(3)

导读	人类染色体主要由携带基因的脱氧核糖核酸（DNA）双链螺旋构成，基因不稳定可造成细胞有丝分裂失控而疯狂生长，这是癌细胞的重要标志之一，并且对乳腺癌的发生和发展具有关键作用。近日，全球自然科学三大旗舰期刊之一、英国《自然》正刊发表英国牛津大学、伦敦大学癌症研究院、伦敦大学国王学院、美国霍普金斯大学的研究报告，探讨了基因不稳定所致乳腺癌的关键机制及其靶向治疗策略。

同源重组是修复DNA的主要机制，多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂可有效治疗DNA同源重组修复功能缺陷的乳腺癌。不过，DNA同源重组修复功能缺陷仅存在于一部分乳腺癌，故有必要明确基因不稳定所致乳腺癌的其他机制及其靶向治疗策略。最近，研究人员发现：细胞分裂的“变阻器”TRIM37，有望为乳腺癌的细胞中心体靶向治疗做贡献。

该项研究于9月9日发表在《Nature》上,题为：“Targeting TRIM37-driven centrosome dysfunction in 17q23-amplified breast cancer”。

图1 文章发表来源：《Nature》

该团队致力于研究的乳腺癌细胞过度表达物质TRIM37蛋白。根据《自然》杂志的发表，一种被称为centrinone的PLK4抑制剂会破坏中心粒的细胞结构活性。但是这些肿瘤依赖于中心粒，正常细胞绕过这些细胞来分裂。

细胞有丝分裂期间形成的纺锤体由细胞微管构成，而细胞微管由细胞中心体负责催化。细胞中心体在每个细胞有丝分裂周期复制一次，其过程受到蛋白激酶PLK4控制。当PLK4受到化学抑制时，细胞分裂将继续进行，而不需细胞中心体复制，从而产生无细胞中心体的细胞，这些细胞表现为细胞中心体纺锤体组装延迟。

泛素连接酶TRIM37低表达可加速不需中心体的纺锤体组装，并促进PLK4抑制后的细胞增殖，而TRIM37高表达可抑制不需中心体的纺锤体组装，从而导致有丝分裂失败和细胞增殖停止。

TRIM37基因所在的17号染色体长臂第2区第3条带（17q23）扩增可见于大约10%的乳腺癌，此类乳腺癌对PLK4抑制剂高度敏感。灭活TRIM37可促进不需细胞中心体的细胞有丝分裂，因为TRIM37可阻止PLK4形成凝聚体，催化组装不需要细胞中心体的纺锤体。相反，TRIM37高表达通过降解分子量为192千道尔顿的细胞中心体蛋白质（CEP192）可抑制细胞中心体组装纺锤体，故TRIM37是细胞有丝分裂对PLK4抑制剂敏感性的重要决定因素。

图2 抑制PLK4后TRIM37对非中心体型有丝分裂进行双向控制的模型

调节细胞有丝分裂的细胞中心体如果被耗尽，可诱发17q23扩增癌细胞死亡，17q23扩增是基因拷贝数畸变的常见原因，并与基因不稳定程度密切相关。利用PLK4小分子抑制剂可引起细胞中心体耗尽，从而触发TRIM37过表达细胞有丝分裂期死亡。TRIM37可抑制细胞中心体的中心粒周物质，对于缺乏细胞中心体的17q23扩增细胞，TRIM37过表达可阻止中心粒周物质聚集，从而阻止细胞微管构成纺锤体，最终阻止细胞有丝分裂。此外，TRIM37过表达可延迟细胞中心体成熟并分离进入细胞有丝分裂，从而增加有丝分裂错误率，引起基因不稳定。