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【PNAS】大突破!三国科学家共同开发新型“解毒版”红霉素,副作用大大降低!

首页 » 《转》译 2020-07-03 转化医学网 赞(2)
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导读
“红魔”阿霉素虽然抗癌效果大大的有,但是它的毒副作用也不容小觑。别的药是“三分毒”,在它这得变成“七分毒”。最典型的就是损害心肌功能。如果能大大减少它的副作用,不同种类的癌症患者都会因此受益。这个想法已经在文献中流传了很多年,但还没得到实验证明。现有荷兰、英国和美国的科学家对其进行了改造,并在小鼠实验中取得了良好的疗效,实现了一大突破。

  一项新研究报告称,可以对该药进行调整,以减少其毒副作用,尤其是心脏损害,而不会削弱其抑制肿瘤的能力。这项研究颠覆了有关阿霉素和相关药物的常规思维,表明它们不需要直接破坏DNA即可杀死癌细胞。该研究发表在《美国国家科学院院刊》上。


  为什么叫“红魔”?
  阿霉素是治疗癌症效果最佳的抗癌药物之一,却具有较大的毒副作用,如脱发、骨髓抑制和心脏毒性等,特别是心脏毒性是这类药物最严重的毒副作用,限制了其在临床上的应用。因其独特的色泽和可怕的毒性,故称为“红魔”。
  阿霉素发展历程
  多柔比星(Doxorubucin?)(阿霉素),属于蒽环霉素,最初从链霉菌属细菌中提取。它们具有抗生素特性,但也被证明是有史以来发现的最有效的化学疗法之一。蒽环类药物每年用于治疗100万癌症患者,尤其是患有白血病和乳腺癌的患者。
  阿霉素具有两种活性:DNA损伤和染色质损伤。由于蒽环类药物可能会导致心脏损害,因此医生通常不建议使用其治疗老年患者。许多儿童期癌症可以用高剂量的药物治疗,但在患者晚年很容易有心脏疾病,并伴随着新肿瘤的发生,医生将其归因于药物对DNA的损害。
  脂质体阿霉素是以脂质体作为外壳包载普通阿霉素,脂质体载药后药物在体内重新分布,使心、肾、胃肠道组织内药物浓度明显减少,故可减轻对这些器官的毒性作用,尤其是降低阿霉素对心脏的毒性,但效果有限。
  荷兰莱顿大学的化学家Jacques Neefjes领导团队尝试了一种不同的方法,该发现基于有关药物如何对抗癌症的令人惊讶的发现,他们和另一个美国小组在2013年进行了报道:药物杀死了快速分裂的细胞,例如肿瘤中的那些,通过阻断酶,它们在复制时需要解开并修复DNA。但是研究人员发现,阿霉素还可以通过清除组蛋白来杀死癌细胞,组蛋白是DNA绕线轴缠绕形成一种称为染色质的结构的球形蛋白质。这种染色质破坏显然会干扰基因向蛋白质和其他细胞过程的转录。
  更安全的阿霉素
  英国谢菲尔德大学健康寿命研究所的副所长里夫·艾尔-哈米西(Sherif El-Khamisy)及其小组,计划在人体中测试两种可能更安全的阿霉素类药物。
  在这项新工作中,莱顿团队测试了两种可以去除组蛋白而不破坏DNA的蒽环类药物变体:一种经过批准的抗癌药阿柔比星(Aclarubicin)和一种经过调整的阿霉素(称为diMe-Doxo)。阿柔比星曾在欧洲用于白血病,但由于制造问题在1990年代从市场上撤出。美国国家癌症研究所的科学家在1980年代提出diMe-Doxo的概念,但没有进一步发展。
  这些化合物在杀死培养的癌细胞方面,即使不是更好,也和原始药物一样有效,并且在减缓小鼠肿瘤生长方面几乎一样有效。然而,易患肿瘤的小鼠服用阿柔比星后并未表现出心脏受损的迹象,这表明用这种药物治疗的人可能不受这些影响。莱顿小组在6月17日在线发表的《美国国家科学院院刊》上报告说,这些小鼠后来患癌的可能性也大大降低。
  新版阿霉素的未来
  Katerina Gurova教授,来自美国第一家癌症中心,纽约布法罗的罗斯韦尔公园综合癌症中心。他正在开发一种通过破坏染色质起作用的癌症药物,正在更多地了解如何使这些广泛使用的药物的毒性降低。
  Neefjes说,这两种药物现在都没有专利保护,这意味着公司不感兴趣。因此,他的团队从公共和私人渠道筹集了资金,以患者所需的质量标准生产diMe-Doxo和阿克拉比星,因此他们可以作为学术工作来进行临床试验。
  研究结果表明,这两种药物都值得研究——阿柔比星似乎对血癌最有效,而diMe-Doxo对实体瘤似乎更有效。该小组获得了荷兰癌症协会的大量拨款,明年开始将在复发性白血病患者中开展阿柔比星的临床试验。
  参考:

【1】https://www.sciencemag.org/news/2020/07/new-forms-red-devil-cancer-drug-could-spare-hearts

【2】Jacques?Neefjes el al. Uncoupling DNA damage from chromatin damage to detoxify doxorubicin. Proceedings of the National Academy of Sciences?Jun 2020,?117?(26)?15182-15192;?DOI:?10.1073/pnas.1922072117

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