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《PNAS》:颠覆!阿尔茨海默病药物开发或将成功

首页 » 《转》译 2019-04-17 转化医学网 赞(12)
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导读
如果一个人身体里的“垃圾处理站”出了问题,身体的各项功能就会受到影响。尤其是大脑里,垃圾累积得多了,脑子就会变得“迟钝”,比如阿尔茨海默病。研究显示,β-淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)的过度产生以及清除不足是诱发AD发病的关键因素。       


作者:Paris    编辑:Echo


如果一个人身体里的“垃圾处理站”出了问题,身体的各项功能就会受到影响。尤其是大脑里,垃圾累积得多了,脑子就会变得“迟钝”,比如阿尔茨海默病。研究显示,β-淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)的过度产生以及清除不足是诱发AD发病的关键因素。


科学家们多年来一直致力于开发靶向清除大脑中Aβ的药物。然而,如君所见,99.9%的试验都以失败告终,阿尔茨海默病绝对是药物研发的一个大坑,耗费了数千亿美元,却依然没有有效的治愈手段。而今,峰回路转,由华盛顿大学研究人员领导的研究小组发现,淀粉样蛋白β寡聚体(不是斑块)才是阿尔茨海默病真正的致病物质,不仅如此,他们还开发出能够靶向并抑制这些小的有毒寡聚体的合成肽,可以在早期阻止β淀粉样蛋白聚集。相关研究在线发表在《PNAS》杂志上。


β淀粉样蛋白长期以来一直是阿尔茨海默病的主要疑点,因为异常水平的蛋白质会在患者的脑细胞之间形成破坏性斑块。但旨在降低淀粉样蛋白水平的药物试验屡屡未能拯救人们的大脑,批评家们甚至质疑,对该领域的进一步投资,无异于让醉酒之人去路灯下寻找丢失的钥匙。这中间到底出了什么差错呢?科学不存在放弃,Daggett教授及其团队决定从淀粉样蛋白的堆积过程入手,以此找出其中的关键性环节。


淀粉样蛋白 β肽 的图示,其积聚到淀粉样原纤维中,在阿尔兹海默病中形成致密的淀粉样斑块


在该研究中,他们利用新型和传统的光谱技术,观察了淀粉样蛋白β簇的各个发展阶段,从单体到6、12-蛋白寡聚体再到斑块,他们发现,在人类神经细胞系中,低聚物阶段对神经元的毒性最大,换句话说,淀粉样蛋白物质一旦堆积,早期便发挥出最大毒性破坏神经元,这与之前的斑块学说截然相反。


研究人员还设计并制造了小型合成α片肽,每种肽仅由23种氨基酸组成,合成肽折叠成发夹状结构,对细胞无毒。 但是合成的α片中和了人类神经细胞培养物中的淀粉状蛋白β寡聚体,通过阻断参与形成较大团块的寡聚体来抑制进一步的聚集。


不仅如此,这些肽还保护实验室动物免受有毒寡聚物损伤。 在来自小鼠的脑组织样本中,研究小组观察到用合成的α片处理后,淀粉样蛋白β寡聚体水平下降了82%。而给试验小鼠施用合成的α片24小时后,淀粉样蛋白β寡聚体水平下降了40%。 在常见的实验室蠕虫Caenorhabditis elegans(阿尔茨海默病的另一种模型)中,用合成α片治疗延迟了β淀粉样蛋白引起的麻痹的发作。 此外,C. elegans蠕虫在喂食表达淀粉状蛋白β的细菌时表现出肠道损伤的迹象。而当科学家们用合成的α片处理喂食细菌时,这种损害就被抑制了。

“这是针对由有毒寡聚体形成的β淀粉样蛋白特定结构,”Daggett表示。  “我们在这里展示的是,我们可以设计和制造具有互补结构的合成α片,以抑制β淀粉样蛋白的聚集和毒性,同时又能保持具有生物活性的单体的完整性。


Daggett教授的团队正在继续使用合成α片进行实验,以设计出能够更好地清除β淀粉样蛋白β寡聚体的化合物。 对于目前的研究,研究人员还创建了一种新的实验室检测方法,该方法使用合成的α片来测量β淀粉样蛋白寡聚体的水平。 他们相信这种分析可以成为临床试验的基础,以便在阿尔茨海默症症状出现之前检测人体内的有毒寡聚物。


参考文献:

Dylan Shea el al  α-Sheet secondary structure in amyloid β-peptide drives aggregation and toxicity in Alzheimer's disease


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