Cell 重磅研究！肠道菌群变身“制药工厂”，将膳食硝酸盐转化为保护心脏代谢的关键分子

近日，国际顶尖学术期刊《Cell》发表了一项来自瑞典卡罗林斯卡医学院的重磅研究，揭示了肠道微生物如何将日常饮食中的无机硝酸盐和非血红素铁转化为一类具有强大生物活性的分子——二亚硝基铁复合物（DNICs），从而在预防心血管疾病、代谢紊乱和肝脏脂肪变性中发挥关键作用。这一发现不仅刷新了我们对一氧化氮（NO）信号通路的传统认知，也为通过饮食干预肠道菌群来维护心脏代谢健康开辟了全新策略。

图形摘要

颠覆传统认知：肠道菌群才是二亚硝基铁复合物的天然工厂

长期以来，科学家们认为体内的一氧化氮合酶（NOS）产生的NO与细胞内非血红素铁反应，是形成二亚硝基铁复合物（DNIC）的主要途径。然而，本研究却有了一个意外的发现：在普通小鼠的肝脏和肾脏组织中，可以检测到微量的DNIC信号，但在无菌小鼠中，这一信号完全消失。

这一鲜明的对比强烈暗示：DNIC的形成并非依赖宿主自身的NOS系统，而是必须依赖于肠道微生物的存在。

进一步的实验证实了这一猜想。研究人员将小鼠和人类的粪便样本在厌氧条件下与硝酸盐和柠檬酸铁共培养，结果检测到了强烈的DNIC信号。而敲除了硝酸还原酶（NR）基因的大肠杆菌突变体，则完全丧失了生成DNIC的能力。这表明，肠道细菌中的硝酸还原酶是将硝酸盐转化为DNIC的关键催化剂。

从餐桌到细胞：一条全新的“肠-肝-心”信号轴

那么，肠道细菌制造的DNIC是如何影响全身健康的呢？

研究团队发现，当给小鼠口服补充硝酸盐和柠檬酸铁后，其肝脏、肾脏等组织中的DNIC水平显著升高。更重要的是，这种效应同样依赖于肠道菌群——在无菌小鼠中，即使补充了硝酸盐和铁，也无法提升DNIC水平。

为了追踪DNIC的体内运输路径，研究人员使用了水溶性金属螯合剂MGD。注射MGD后，小鼠肝脏和肾脏中的DNIC信号急剧下降，表明DNIC是以完整的Fe(NO)₂基团形式从肠道转运至全身组织，而非分解为游离的铁离子和NO后再发挥作用。这一发现彻底改变了以往认为DNIC只是NO供体的观点。

治疗潜力惊人：同时逆转心血管、代谢和肝脏病变

在由高脂西式饮食联合NOS抑制剂L-NAME诱导的心脏代谢疾病（CMD）小鼠模型中，研究团队测试了两种干预策略的效果：一是直接给予合成的DNIC-硫代硫酸盐，二是通过饮食补充硝酸盐+铁来促进内源性DNIC生成。

结果显示，两种策略均取得了令人瞩目的治疗效果：

• 心血管方面：显著降低血压和脉压，减轻左心室肥厚，恢复内皮依赖性血管舒张功能；

• 代谢方面：降低空腹血糖，改善糖耐量，减少脂肪堆积，维持正常体重组成；

• 肝脏方面：有效预防肝脏脂肪变性，减少脂滴积累。

值得注意的是，单独补充硝酸盐而不加铁，并不能带来上述代谢益处。这提示我们，此前许多归功于膳食硝酸盐的心血管保护作用，实际上可能正是通过DNIC这条新通路实现的。

分子机制深入：抑制mTORC1信号是关键

进一步的研究揭示，DNIC的保护作用与抑制mTORC1信号通路密切相关。在CMD小鼠的肝脏中，mTORC1及其下游效应因子S6K1、SREBP1的磷酸化水平显著升高，而DNIC干预能够将其恢复正常。同时，脂肪酸代谢的关键调节酶ACC的磷酸化水平也得到提升，提示脂质合成被抑制，脂肪酸氧化增强。研究人员还发现，DNIC能够浓度依赖性地抑制L型氨基酸转运体（LAT）介导的亮氨酸摄取，而亮氨酸正是mTORC1的重要激活信号。这为DNIC抑制mTORC1提供了另一条可能的机制。

研究意义与未来展望

该研究表明，肠道微生物不仅能“吃掉”我们摄入的硝酸盐，还能将其转化为一种全新的、具有激素样作用的信号分子。这一发现为理解饮食、肠道菌群与心脏代谢健康之间的关系提供了全新的视角。由于硝酸盐和铁广泛存在于绿叶蔬菜、豆类和坚果等植物性食物中，这些食物已被流行病学研究证明与较低的心血管疾病风险和肝脏脂肪变性风险相关，本研究为这种关联提供了一个强有力的分子解释。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00924-4

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