Cell Genomics | 迄今最为全面的跨物种大脑调控元件图谱发布，揭示大脑调控进化与疾病风险的深层联系

近日，国际知名学术期刊《Cell Genomics》发表一项突破性研究成果：研究团队通过对人类、猕猴、狨猴、小鼠、大鼠、猫、兔、马、牛等九种哺乳动物的大脑皮层进行单细胞多组学分析，成功绘制出迄今最为全面的跨物种大脑调控元件图谱。这一研究不仅揭示了基因调控在进化过程中的保守性与创新性，更为理解神经精神疾病和神经退行性疾病的遗传基础提供了全新视角。

图形摘要

跨物种单细胞图谱：解码大脑调控的进化密码

大脑是人类认知和行为的物质基础，其结构和功能的进化很大程度上由基因表达的变化驱动。然而，此前的研究多局限于单一物种或仅关注DNA序列的保守性，难以全面捕捉细胞类型特异性的调控变化及其功能意义。

在这项研究中，研究人员整合了单核ATAC测序（snATAC-seq）和单核RNA测序（snRNA-seq）两种技术，对九种哺乳动物的大脑皮层组织进行了系统性分析。他们鉴定了超过72万个候选顺式调控元件（cCREs），并根据其在各物种中的存在情况，将这些元件分为五类：人类特异性、灵长类共享、至少一种非灵长类哺乳动物共享、所有九种哺乳动物共享，以及仅在非人类物种中存在。

值得注意的是，尽管仅有1.5%的哺乳动物调控元件与斑马鱼的开放染色质区域重叠，但这些重叠区域高度富集于所有九种哺乳动物共享的保守元件中，表明它们对脊椎动物生物学具有重要功能。

调控保守性的多维框架：超越序列本身

传统观点认为，DNA序列的保守性是判断调控元件功能重要性的主要依据。然而，本研究提出的多维保守性框架——整合了序列保守性、染色质可及性和增强子-基因关联——揭示了更为复杂的图景。研究发现，许多跨物种共享的调控元件并未表现出显著的序列保守性，这强调了功能性测量在评估调控保守性中的重要性。与此同时，虽然高调控保守性的元件确实显示出更高的序列保守性，但两者并非完全对应。

小胶质细胞：人类特异性调控创新的热点

在细胞类型特异性分析中，研究团队发现了一个引人注目的现象：小胶质细胞特异性调控元件在人类特异性元件中显著富集，提示这一细胞类型在大脑免疫调控方面经历了较为新近的进化创新。相比之下，兴奋性神经元特异性调控元件则在灵长类共享的元件中富集最多，而跨多种细胞类型的共享元件最常见于深度保守的调控元件中。这表明，虽然维持广泛细胞类型身份的调控程序在很大程度上是保守的，但细胞类型特异性程序——尤其是小胶质细胞中的调控程序——经历了较近期的进化变化。

功能验证：保守与新进化元件均具调控活性

为验证这些调控元件的功能，研究团队采用了大规模平行报告分析（MPRA）技术，在人神经祖细胞和谷氨酸能神经元中测试了750个候选调控元件的活性。结果显示，无论是深度保守还是近期进化的调控元件，都能够驱动显著的增强子活性。令人惊讶的是，即使是近期进化的调控元件也能迅速获得强大的调控功能，这表明调控进化是一个动态且高效的过程。

研究还鉴定出1,091个人类丢失的调控元件——这些元件在其他八种非人类哺乳动物中均可检测到活性，但在人类任何脑细胞类型中均无染色质可及性或转录因子结合。有趣的是，这些元件的哺乳动物序列保守性平均高于R3类保守元件，表明它们曾是执行重要功能的调控元件。

疾病风险：保守性与细胞类型共同决定遗传易感性

利用连锁不平衡分数回归分析，研究团队量化了不同功能保守性和细胞类型特异性组合对脑部疾病遗传力的贡献。结果揭示了一个精细的分层模式：

• 阿尔茨海默病的遗传力主要富集于保守的小胶质细胞特异性调控元件中，与既往研究一致；

• 精神分裂症、双相情感障碍和神经质等神经精神疾病则同时受到保守和近期进化调控元件的影响，且在神经元特异性元件中均有显著贡献；

• 自闭症谱系障碍的遗传力在具有调控保守性但人类特异性基因靶标的元件中最富集，提示虽然相关的调控元件活性在哺乳动物中广泛保守，但其调控的基因可能在人类中发生了改变。

进一步的荧光素酶报告实验证实，位于近期进化和保守调控元件中的精神分裂症相关风险变异均能改变增强子活性，支持了不同进化层次的基因调控扰动共同影响神经精神疾病易感性的模型。

研究意义与未来展望

该研究首次构建了跨越九种哺乳动物的大脑调控元件多维保守性图谱，将序列保守性、染色质可及性、细胞类型特异性和预测靶基因保守性有机整合，为理解基因调控如何塑造大脑进化、影响疾病风险提供了前所未有的资源。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.cell.com/cell-genomics/fulltext/S2666-979X(26)00229-6

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