强力抑制复发和转移！上海中医药大学附属普陀医院等单位合作发文：结直肠癌术后治疗新型材料

8月25日，上海中医药大学附属普陀医院/上海大学研究团队合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了题为“Iron-Tannic Acid Hydrogel Mediated Mild Photothermal Therapy Combined With Ferroptosis Enhances Anti-Tumor Immunity in Colorectal Cancer”的研究论文，本研究设计了一种可注射且具有黏附性的单宁酸-铁水凝胶，用于局部温和的光热治疗（PTT，≤45°C）和铁死亡，结合（PD-L1）检查点阻断免疫疗法，以预防术后复发和转移。Gel/TA/Fe³⁺水凝胶在近红外（NIR）照射下不仅能杀伤肿瘤细胞并诱导免疫原性细胞死亡（ICD），还能触发肿瘤细胞及肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的铁死亡，从而促进树突状细胞（DCs）成熟、T细胞浸润，并下调对铁死亡敏感的M2型TAMs水平。因此，Gel/TA/Fe³⁺与αPD-L1联用不仅可激发靶向原发肿瘤的免疫应答，还能促进对远处转移瘤的远隔效应。本研究提出了一种新型材料，通过即时杀伤肿瘤细胞与增强免疫治疗的协同效应，用于结直肠癌术后治疗。

重塑肿瘤免疫微环境：提升结直肠癌术后免疫治疗疗效的核心策略

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结直肠癌（CRC）是消化道常见的恶性肿瘤，也是导致癌症相关死亡的主要原因之一。尽管接受了根治性手术，仍有30%至50%的CRC患者出现复发和转移，这是其死亡的主要原因。近年来，免疫治疗，尤其是免疫检查点阻断（ICB），因其通过激活宿主免疫系统增强抗肿瘤免疫应答，已成为复发或转移性CRC术后治疗的有效手段。然而，由于肿瘤细胞免疫原性较低以及肿瘤微环境（TME）具有免疫抑制特性，微卫星稳定型且错配修复功能正常（MSS/pMMR）的CRC患者对现有免疫治疗方法的响应率仍然偏低。因此，在CRC术后免疫治疗中，提升肿瘤免疫原性并重塑肿瘤微环境至关重要，其核心在于同时实现残留肿瘤细胞的即时杀伤与长期免疫记忆的维持。

体内抗肿瘤免疫的激活

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为了阐明抗肿瘤疗效的潜在机制，研究人员收集了各组淋巴结、脾脏和肿瘤组织中的免疫细胞，并通过流式细胞术进行了分析。研究发现表明Gel/TA/Fe3+在激光照射结合αPD-L1的作用下，触发了T细胞介导的适应性抗肿瘤免疫反应。研究还表明联合治疗诱导了免疫记忆反应。Gel/TA/Fe3++ L + αPD-L1组脾脏中的自然杀伤（NK）细胞数量显著增加，表明PTT促进了先天免疫。此外，已知髓系来源的抑制性细胞（MDSCs）通过下调白细胞介素-2（IL-2）、干扰素-γ（IFN-γ）和颗粒酶B的表达来抑制T细胞的增殖和功能。MDSCs 还会减少 CD8 的数量+T细胞并削弱其对肿瘤细胞的细胞毒性。经过Gel/TA/Fe3++ L + αPD-L1治疗后，MDSCs的数量显著减少，表明免疫抑制性TME得到缓解。同时，在Gel/TA/Fe3++ L 和 Gel/TA/Fe3++ L + αPD-L1组中，M1型TAMs增加，而M2型TAMs减少，这与体外研究结果一致。总的来说，这些数据表明，Gel/TA/Fe3+介导的温和光热疗法和铁死亡结合αPD-L1，能有效逆转体内免疫抑制性肿瘤微环境，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，从而激活全身免疫以清除肿瘤细胞。

体内抗肿瘤免疫激活的流式细胞术分析

结论

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综上所述，本研究提出了一种将温和的光热疗法与铁死亡相结合的策略，通过在肿瘤切除后将颗粒状水凝胶（Gel/TA/Fe3+）涂布于伤口部位，以增强抗肿瘤免疫，从而抑制结直肠癌的术后复发和转移。该方法与αPD-L1免疫检查点阻断协同作用，强力抑制术后结直肠癌（CRC）复发和远处肺转移。这些发现为晚期结直肠癌的治疗提供了一种高效且具有转化意义的策略。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.77186

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