重磅综述！超越癌症的CAR-T细胞疗法：现状、挑战与未来展望

近年来，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在血液肿瘤领域取得了令人瞩目的成就。然而，一场更为深远的变革正在悄然发生——科学家们正将这一强大的细胞工程平台推向自身免疫性疾病、纤维化疾病、血友病、器官移植排斥乃至细胞衰老等非肿瘤领域，开启“可编程免疫”的全新时代。近日，国际知名学术期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF：81.2）发表了一篇题为“CAR T cell therapy beyond cancer: current status, challenges and future prospects”的重磅综述文章，系统阐述了CAR-T疗法如何跨越癌症边界，从肿瘤杀伤到完成免疫编程的革命性拓展。

CAR-T细胞疗法超越肿瘤领域的治疗格局扩展与工程演化

从精准杀手到组织修复师：治疗理念的根本转变

针对病毒感染的病原体靶向CAR策略

与肿瘤治疗追求最大细胞毒性不同，非肿瘤领域的CAR-T应用呈现出截然不同的设计哲学。在非恶性疾病中，疗效不再以清除多少细胞来衡量，而是看能否拆解自我强化的病理回路、消除病理性记忆、重建持久的生理平衡。

CAR-T细胞的第一个十年证明了免疫细胞可以被改造来消灭癌症，而下一个十年将展示它们可以被编程来恢复秩序——编辑病理性免疫、重塑受损组织、重新建立已经丧失的耐受性。

自身免疫疾病：CAR-T展现持久应答优势

自身免疫疾病中的CAR-T细胞靶向策略

在重症肌无力（gMG）领域，Cartesian Therapeutics开发的Descartes-08 CAR-T疗法交出了令人振奋的数据。这项针对乙酰胆碱受体抗体阳性全身型重症肌无力的临床试验显示，83%的可评估患者在12个月时仍维持具有临床意义的MG-ADL评分改善，33%的患者在第6个月达到最小症状表达。值得注意的是，该疗法无需淋巴细胞耗竭化疗即可重复给药，且支持门诊治疗，未报告任何细胞因子释放综合征或免疫效应细胞相关神经毒性综合征病例。

纤维化疾病：靶向基质微环境的精准干预

靶向成纤维细胞与基质驱动因素的抗纤维化CAR-T细胞策略

纤维化疾病——无论是肺、肝、心脏还是皮肤——本质上是伤口愈合程序的失控。传统药物只能延缓进程，却难以拆除自我维持的病理生态位。CAR-T疗法为此提供了全新思路：通过靶向成纤维细胞活化蛋白（FAP）、LRRC15、PDGFRβ和AXL等关键分子，选择性清除致病性成纤维细胞群体。

靶向FAP体现了抗纤维化CAR的核心原则：清除数量虽少但在功能上占主导地位的基质亚群，就能引发整个纤维化生态位的崩溃。这种“网络去稳定化”效应使抗纤维化CAR-T有别于肿瘤学中的谱系清除策略。

血友病：抗原特异性耐受诱导的新范式

血友病抑制剂的形成是治疗领域最具挑战性的并发症之一。约30%的重度血友病A患者会产生中和性同种抗体，使标准替代疗法失效。与传统免疫耐受诱导方案不同，CAR-T疗法通过直接靶向产生抑制因子的B细胞、记忆B细胞和长寿命浆细胞，从根源上解决问题。

BAR-FVIII平台利用携带FVIII蛋白结构域的CAR构建体，选择性识别并清除FVIII反应性B细胞。在血友病A小鼠模型中，该平台实现了快速清除已建立的抑制性抗体、恢复FVIII正常药代动力学半衰期，并维持超过6个月的持久免疫耐受。而在血友病B犬模型中，FIX-BAR策略同样实现了完全清除抑制剂、恢复FIX止血活性，并在12个月随访期间未见复发。

器官移植：从终身免疫抑制走向靶向耐受诱导

CAR-T细胞与CAR-Treg策略在血友病抑制剂管理及免疫耐受诱导中的应用

实体器官移植的长期成功仍然受限于移植物排斥和终身免疫抑制带来的严重副作用。CAR-Treg（调节性T细胞）疗法代表了一种根本性的范式转换：将强大的免疫抑制能力定向递送至移植器官。

HLA-A2靶向的CAR-Treg已在早期临床试验STEADFAST中进行评估，用于HLA错配肾移植患者。这些经过工程化的调节性T细胞能够识别供体HLA分子，选择性地迁移至移植物部位，通过局部释放IL-10和TGF-β、消耗局部IL-2等方式抑制效应T细胞，同时保留全身免疫监视功能。

CAR-Treg将耐受性从一种全身性药理状态转化为空间受限、抗原依赖的过程。这使得移植物保护与全身免疫麻痹得以解耦，解决了移植医学中长期悬而未决的核心难题。

细胞衰老：状态特异性干预的前沿阵地

抗衰老（senolytic）CAR-T细胞治疗的工程策略

细胞衰老是一把双刃剑——短暂的生长停滞有助于防止癌变和组织修复，但当清除失败时，衰老细胞会通过衰老相关分泌表型成为慢性炎症的“信号枢纽”。CAR-T疗法为选择性清除这些持续存在的病理细胞提供了可编程的解决方案。

尿激酶纤溶酶原激活物受体（uPAR）是目前最可靠的衰老标志物之一。在小鼠模型中，uPAR特异性CAR-T细胞成功清除了四氯化碳诱导肝纤维化和阿霉素诱导心脏毒性中的衰老细胞，恢复了组织结构和功能。二肽基肽酶-4（DPP4/CD26）和分泌载体膜蛋白4（SCAMP4）也成为有前景的靶点。

未来展望：可编程医学的蓝图

超越肿瘤学的CAR-T细胞疗法

纵观这些新兴应用领域，一个共同的设计主题逐渐浮现：组合抗原逻辑管理时空异质性、生态位穿透与重塑、应激感知与检查点逆转、精确耐受模块——CAR-T细胞正从单纯的“靶向杀手”进化为可编程的组织级重组工具。尤为引人注目的是体内CAR-T生成技术的兴起。通过靶向基因递送系统直接在患者体内重编程内源性T细胞，有望绕过制造瓶颈、降低成本和时间周期，为慢性非恶性疾病的规模化部署铺平道路。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02873-4

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