三阴性乳腺癌（TNBC）治疗新思路！中国科学技术大学附属第一医院发文：克服耐药性的有前景策略

近日，中国科学技术大学附属第一医院研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Overcoming Drug Resistance by Paclitaxel Resistance in Triple-Negative Breast Cancer”，本研究中，研究人员发现，化疗可增加乳腺癌患者以及非耐药性和化疗耐药性三阴性乳腺癌4T1荷瘤小鼠的肿瘤新抗原负荷（TNB）。研究人员基于PTX耐药这一特性，开发了一种包含chemo-rAg和一种（TLR7）激动剂前药的纳米疫苗。在临床前小鼠模型中，该纳米疫苗能有效抑制PTX耐药性4T1肿瘤的生长，并逆转免疫检查点抑制剂的固有耐药性。值得注意的是，化疗可增强纳米疫苗的治疗效果，因其有助于肿瘤抗原的原位释放。这些结果表明，基于化疗药物抗原的纳米疫苗是一种有前景的策略，它利用药物耐药性的自身特征，遵循“以类治类”的原则来克服耐药性。

聚焦TNBC机制突破：高侵袭性三阴性乳腺癌的转移复发特征与生存瓶颈

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乳腺癌（BC）是女性中发病率最高的癌症，其死亡人数约占所有癌症死亡总数的15%。三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中最具侵袭性和致命性的亚型，且在BRCA1基因突变的乳腺癌中更为常见。TNBC亚型容易发生转移甚至复发，导致预后较差，生存率最低，中位总生存期（OS）不足两年。

纳米疫苗诱导持久的免疫记忆

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为了评估脂质体纳米疫苗诱导的免疫反应的持久性，研究人员首先进行了肿瘤再挑战实验。接受纳米疫苗和抗PD-L1联合治疗后肿瘤持续退缩90天的治愈小鼠，在对侧侧腹部被再次接种了耐PTX的4T1肿瘤。所有治愈的小鼠均成功排斥了再挑战的肿瘤，而未处理的小鼠则表现出肿瘤快速生长，30天内死亡率达100%。

接下来，研究人员进行了过继性脾细胞转移实验。从初次免疫或已治愈的供体小鼠中采集脾细胞，并将4 × 106脾细胞静脉注射到未免疫的受体小鼠体内。两天后，将5 × 105PTX耐药的4T1细胞皮下植入受体小鼠的右侧腹部。与PBS处理或初次免疫供体脾细胞转移相比，来自已治愈供体的脾细胞转移显著抑制了肿瘤生长。此外，免疫组化显示，与未处理对照组相比，接受治愈脾细胞治疗的i受体中，肿瘤内CD4+和CD8+T细胞的浸润显著增加，同时Foxp3+T细胞减少。总之，这些结果表明，脂质体纳米疫苗与抗PD-L1的联合治疗可诱导持久且强效的免疫记忆。

纳米疫苗诱导持久的免疫记忆

结论

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总之，与增强药物摄取、抑制药物外排、联合治疗和ADC等克服耐药性的传统策略不同，本研究成功利用PTX耐药的4T1细胞，从免疫学角度开发了纳米疫苗。这种方法不仅增强了癌症免疫治疗的疗效，还扩展了治疗性癌症疫苗作为克服耐药性的一种有前景策略的潜力。本研究工作有望为个性化三阴性乳腺癌（TNBC）治疗提供新思路，并具有显著的临床转化潜力。尽管在抗原提取过程中存在不确定性，但已识别的化疗上调新抗原在疗效上与源自未处理癌细胞的肿瘤抗原相当，可作为潜在替代品。此外，本策略有必要在更先进的动物模型（如人源化肿瘤小鼠模型）或研究者发起的临床试验（IITs）中进行进一步评估。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.77249

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