克服耐药！南方医科大学第三附属医院等单位合作发文：改善宫颈癌临床预后有前景的治疗靶点

近日，南方医科大学第三附属医院/广州医科大学附属第二医院/厦门大学附属中山医院研究团队合作共同在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“Targeting KIF23 inhibits cell proliferation and primary chemoresistance in cervical cancer by inactivating the MYH9/MCM2/PCNA pathway”，本研究发现KIF23在宫颈癌组织中高表达，并与患者的不良预后和顺铂耐药性显著相关。敲除KIF23可抑制细胞增殖，诱导G1期阻滞，并增强对顺铂的化疗敏感性。机制上，发现KIF23的C端结构域直接与MYH9的肌球蛋白尾部结构域结合。这种相互作用通过招募去泛素化酶7来稳定MYH9，后者去除K48连接的泛素链。 随后的MYH9上调促进了泛素特异性蛋白酶15（USP15）的募集，以去泛素化MCM2，从而防止其降解。本研究确定MCM2的赖氨酸（K469）是MYH9诱导去泛素化的关键位点。此外，升高的MCM2水平增强了其与PCNA的结合，从而促进宫颈癌细胞增殖。

破解宫颈癌原发性顺铂化疗耐药密码：开启改善治疗新征程

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宫颈癌（CC）仍是全球女性癌症相关死亡的主要原因。尽管人乳头瘤病毒疫苗的广泛接种以及早期筛查技术的进步在一定程度上降低了其发病率，但晚期或复发性宫颈癌患者的预后仍然不佳。目前，以顺铂（DDP）为基础的同步放化疗是局部晚期宫颈癌的标准一线治疗方案。然而，化疗耐药性的出现极大地限制了顺铂的临床疗效，导致治疗失败和肿瘤复发。与治疗过程中获得的耐药性不同，原发性耐药通常源于肿瘤细胞的内在遗传特征或特定癌基因的预先激活，使得肿瘤在初次接触化疗药物时就具有固有的耐药性。因此，阐明原发性化疗耐药的分子机制并确定新的干预靶点对于改善宫颈癌治疗至关重要。

MYH9是KIF23介导的CC细胞增殖及其对DDP原发性耐药所必需的

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接下来，研究人员通过体外和体内实验，旨在阐明MYH9是否在KIF23介导的宫颈癌恶性进展和原发性顺铂耐药中发挥关键作用。体外IC50实验显示，KIF23基因的过表达增强了宫颈癌细胞对顺铂的耐药性，而敲低MYH9则有效逆转了这一效应。随后的CCK-8、集落形成和EdU实验结果一致，表明KIF23过表达显著促进宫颈癌细胞增殖。此外，敲低MYH9有效逆转了KIF23过表达对细胞增殖的促进作用。值得注意的是，联合顺铂治疗进一步增强了对增殖的抑制作用。

流式细胞术结果进一步显示，KIF23的过表达促进了CC细胞从细胞周期G1期向S期的转变，而MYH9的敲低和DDP处理则逆转了这一效应，导致细胞周期进程受阻，进而抑制了细胞增殖。

最后，研究人员利用小鼠皮下肿瘤异种移植模型在体内验证了上述发现。数据显示，与对照组相比，MYH9敲低组的肿瘤生长速率和最终重量均显著降低。此外，联合治疗（oe-KIF23 + sh-MYH9 + DDP）产生了最显著的抑制效果，导致肿瘤体积和重量在所有组中均为最低。免疫组化分析显示，MYH9敲低有效逆转了KIF23的促增殖作用，且与DDP化疗联合后，这种抑制作用进一步增强。这些发现通过WB在移植瘤组织中得到了进一步验证。综上所述，这些数据支持以下结论：MYH9是KIF23促进CC细胞增殖和原发性DDP耐药的关键下游介质。

MYH9 在 KIF23 介导的体内肿瘤发生及顺铂耐药性中起关键作用

结论

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综上所述，本研究结果表明，DDP 以浓度和时间依赖性方式诱导 KIF23 表达上调。稳定的 MCM2 直接结合 PCNA，这种相互作用与 G1/S 期转换和 CC 细胞增殖加速相关。KIF23 通过激活 MYH9/MCM2/PCNA 信号通路诱导 CC 细胞增殖和 DDP 化疗耐药，凸显了其作为 CC 治疗靶点的潜力。

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70652（转化医学网360zhyx.com）

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