沈洪兵院士领衔！绘制35469人肺部三维结构遗传图谱：发现174个显著位点，破解肺发育与疾病的基因密码

近日，南京医科大学沈洪兵/马红霞&浙江省肿瘤医院程向东团队在国际顶级期刊《Nature Communications》发表一项突破性研究。该研究通过对35469名中国汉族人群的低剂量CT影像进行深度解析，首次完成肺部影像表型的全基因组关联研究（GWAS），揭示了影响肺部三维结构的174个遗传位点——其中36个调控肺组织密度，138个影响肺叶形态。这些发现不仅阐明了胎儿期肺发育基因对成人肺结构的持续影响，更建立了肺部影像特征与慢性肺病及跨器官疾病的因果联系。

研究设计与分析概览图

研究背景：肺部结构的隐形密码

肺部影像特征表型相关性、遗传相关性及遗传力评估结果图

肺是人体最复杂的器官之一，左右肺分为不同肺叶，各叶的血流、通气、代谢及疾病易感性差异显著。肺部CT影像的纹理、密度、形状等特征，早已被证实与慢性呼吸道疾病密切相关，但这些特征的遗传基础却长期模糊——尤其是不同肺叶的结构差异由哪些基因调控？肺部结构如何影响疾病发生？这些问题亟待解答。

研究方法：AI+影像组学+全基因组关联

肺部影像一阶特征与形态特征的全基因组关联分析结果图

研究团队联合多机构，依托中国肺部影像基因组学计划（LIGI），开展了三大关键步骤：

1.影像采集与特征提取：招募35469名浙江、江苏人群，通过低剂量CT扫描获取肺部影像，用深度学习AI精准分割五个肺叶，再用Pyradiomics工具提取160个影像特征。

2.全基因组关联分析：对35469人的基因组数据进行GWAS，寻找与影像特征相关的遗传变异，最终锁定174个显著位点。

3.功能与因果验证：通过共定位分析、单细胞测序、孟德尔随机化等方法，解析位点的功能（如富集于胎儿肺发育通路）、与疾病的遗传关联（如与COPD、肺癌的共享基因），并验证因果关系。

共定位分析与通路富集分析图

关键结果：四大核心结论

组织与细胞类型特异性功能注释图

1. 肺部结构遗传力的两极分化

• 形态特征（如肺叶大小、形状）的遗传力更强（平均19.85%），远高于一阶特征（平均15.20%）——意味着肺长得什么样比肺密度如何更受基因调控。

• 不同肺叶的遗传力无显著差异，但103个位点仅在一个肺叶中显著——印证了肺是高度异质性器官的认知，也说明细分肺叶分析的重要性。

2. 胎儿发育基因塑造成人肺结构

所有显著位点均富集于胎儿肺发育相关通路（如分支形态发生、上皮管形态发生），且非编码SNP显著富集在胎儿肺的调控元件。这说明，胎儿期的基因调控会塑造成人肺的结构。

3. 肺部结构是慢性病的遗传前驱

• 遗传相关性：肺部密度特征与FEV1/FVC（肺功能）正相关，但与肺癌、COPD负相关；肺叶大小则与FEV1、肺癌正相关，与FEV1/FVC负相关。

• 共定位与因果：3个位点（FAM13A、HHIP、AGER）同时影响肺部结构和慢性病——如AGER基因附近的rs41268920，既与右中叶密度相关，也与COPD共定位；FAM13A则与右上叶形态及肺癌共享遗传变异。

• 孟德尔随机化证实：肺部结构对COPD、ILD（间质性肺病）有因果作用——即肺结构异常会增加慢性病风险。

4. 转化价值：找到可成药基因靶点

约37%-44%的候选基因与已上市或在研药物相互作用：

• AGER：编码晚期糖基化终产物受体，与维生素B6（吡哆胺）相互作用——欧洲队列研究显示，血清维生素B6水平低与肺癌风险高相关。

• MAPKAPK5：编码炎症通路激酶，其抑制剂GLPG-0259正在临床试验——该位点与COPD、哮喘风险增加相关。

肺部影像特征与慢性肺病的遗传相关性及多效性位点区域图示图

肺部影像特征与肺病的遗传因果效应

研究意义与未来展望

该研究首次系统性解析肺部影像的遗传基础，为肺部结构-疾病关联提供了基因层面的证据。同时建立了“影像特征→遗传变异→疾病风险”的因果链，为非侵入性肺部疾病筛查奠定基础。研究还揭示了胎儿期发育对成人健康的影响，为早期干预改善终身肺健康提供思路。这些成果有望推动精准肺病学的发展——通过CT影像+基因检测，实现慢性肺病的早期风险分层与个性化干预。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-64571-z（转化医学网360zhyx.com）

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