重磅突破！全球首个大规模单细胞图谱揭示细菌性肺炎免疫全景，为精准治疗提供新靶点​

近日，由解放军总医院呼吸与危重症医学部解立新、肖坤教授与首都儿研所王毅教授等团队领衔的开创性研究，首次绘制了细菌性肺炎患者外周免疫系统的大规模单细胞转录组图谱。这项研究揭示了疾病严重程度与特定免疫细胞亚群功能状态之间的深刻联系，为理解细菌性肺炎的发病机制、开发新的免疫调节疗法以及预测疾病预后提供了宝贵资源和关键见解。该研究成果已发表于国际呼吸医学领域的权威期刊《美国呼吸与重症监护医学杂志》（American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, AJRCCM, IF：19.4，美国胸科学会（ATS）官方期刊）。

研究背景：亟待破解的免疫谜题

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细菌性肺炎是全球范围内导致高发病率和高死亡率的主要公共卫生问题。尽管免疫反应在对抗感染和疾病进展中扮演核心角色，但其在细菌性肺炎中的复杂性和动态变化，尤其是在不同疾病严重程度下的特征，尚未被系统阐明。严重的细菌性肺炎常伴随“细胞因子风暴”和免疫抑制状态，但其背后的具体细胞和分子机制模糊不清。

研究方法：单细胞技术绘制免疫全景

为了深入解析细菌性肺炎的免疫全景，研究团队由解放军总医院呼吸与危重症医学科的肖坤教授和解立新教授以及首都儿科研究所王毅教授（共同通讯作者）领衔，联合国内外多家机构，对100名受试者的外周血单个核细胞（PBMCs）进行了大规模单细胞RNA测序（scRNA-seq）。研究队列包括39名重症细菌性肺炎（SBP）患者、31名轻症细菌性肺炎（MBP）患者和30名健康对照（HC）。通过整合scRNA-seq数据与临床及分子数据，研究人员构建了一个高分辨率的免疫细胞图谱，系统分析了不同严重程度下免疫细胞组成和功能的动态变化。

核心发现：免疫图谱揭示疾病严重度的关键驱动因素

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1.单核细胞：重症炎症风暴的“核心指挥”

研究发现，重症患者（SBP）表现出显著的淋巴细胞减少（淋巴细胞减少症）和单核细胞增多（单核细胞增多症）。

尤为重要的是，经典单核细胞（Classical Monocytes） 被确定为重症患者“细胞因子风暴”的主要驱动者。这些细胞高度表达促炎基因（如S100A8, S100A9, S100A12, CXCL8等），并通过S100A8/A9/A12-TLR4-MYD88信号轴形成炎症放大回路。

这些促炎性单核细胞亚群在重症患者中显著扩增，并通过复杂的细胞间通讯（如CXCL8-CXCR1/2, TNF-TNFRSF1A信号）加剧炎症反应。

2.T细胞耗竭：重症免疫抑制的标志

研究发现，重症患者的先天样CD8+ T细胞（包括MAIT细胞、γδ T细胞和NKT样细胞）表现出严重的“耗竭”状态，其特征是抑制性受体（PD-1, LAG-3, CTLA-4）表达上调，转录因子PRDM1表达增加。

这种耗竭与持续的I型干扰素信号和CD4+ T细胞辅助不足有关。

此外，尽管效应CD8+ T细胞在轻症中表现出强大的细胞毒活性，但在重症患者中，其杀伤能力显著下降，转录特征转向应激反应和功能失调。

CD4+ T细胞方面，重症患者的调节性T细胞（Treg）频率降低，尤其是静息型Treg减少，而活化的Treg虽然表达免疫调节分子增加，但其功能可能失调。辅助记忆CD4+ T细胞在轻症中激活，但在重症中频率下降并呈现功能失调特征。

3.B细胞功能：轻重症差异显著

浆细胞和浆母细胞在肺炎患者中扩增，但轻重症间数量差异不显著。

关键在于功能差异：在轻症患者中，观察到滤泡辅助性T细胞（Tfh）与浆细胞数量呈强正相关，表明存在协调的T-B细胞相互作用，驱动了有效的体液免疫。浆细胞高表达IGHA2和IGHM，提示IgA2和IgM抗体在早期疾病控制中可能发挥重要作用。B细胞也表现出强烈的抗原识别、BCR信号和共刺激基因表达。

相反，重症患者的B细胞表现出功能障碍，抗原识别和BCR信号相关基因表达降低，且缺乏Tfh-B细胞的协调作用。其转录特征提示抗体生产和质量控制能力受损。

4.髓系细胞：免疫抑制与炎症损伤的双重角色

重症患者中，除了促炎单核细胞，单核细胞来源的髓系来源抑制细胞（mMDSC） 亚群显著扩增。这些细胞高表达多种免疫抑制分子（如ARG1, IDO1, PD-L1, iNOS），通过消耗精氨酸、产生NO、表达PD-L1等机制抑制T细胞功能，加剧免疫抑制环境。

非经典单核细胞在重症中通过高表达补体成分C1QA/B/C，可能驱动补体过度激活，参与炎症和肺组织损伤。

轨迹分析显示，重症肺炎中单核细胞分化倾向于免疫抑制（mMDSC）和补体调节（非经典单核细胞）表型。

研究意义与展望：为精准免疫治疗铺路

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首个全景图谱： 该研究提供了首个大规模、高分辨率的细菌性肺炎外周免疫单细胞图谱，是理解该疾病免疫机制的重要资源。

提供治疗靶点： 研究鉴定了多个潜在的治疗靶点，靶向S100A8/A9/A12等信号通路以减轻炎症风暴，阻断mMDSC的免疫抑制功能，或逆转T细胞耗竭状态。针对特定免疫细胞亚群或信号通路的免疫调节疗法有望改善重症患者的预后。

共同通讯作者王毅教授表示：“这项研究就像为细菌性肺炎的免疫战场绘制了一份精细的‘作战地图’。我们不仅看到了敌我双方（病原与免疫细胞）的部署，更看清了决定战局走向（疾病严重程度）的关键部队和武器（特定细胞亚群和信号通路）。这为未来开发精准打击‘敌方’火力点（炎症风暴）或修复我方‘防御工事’（免疫功能障碍）的新疗法奠定了坚实基础。”

第一作者兼共同通讯作者肖坤教授强调：“我们的发现揭示了重症细菌性肺炎中免疫系统既过度反应（炎症风暴）又反应不足（T细胞耗竭、免疫抑制）的矛盾状态。靶向S100蛋白信号轴和髓系抑制细胞，可能是打破这一恶性循环、恢复免疫平衡的关键。”（转化医学网360zhyx.com）

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