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首次公布！上海交通大学发文：有前景的肺癌和其它类型癌症患者治疗策略

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导读	越来越多的证据表明，髓系来源的抑制细胞（MDSCs）的编程可以显著提高免疫治疗的效果。然而，单独靶向MDSCs的治疗潜力受到持续的免疫抑制细胞因子和细胞间串扰的限制。

近日，上海交通大学研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“Reprogrammed MDSCs promote Th1-dominant antitumour response via CD40 induced by autocrine TNF-α after combining cryo-thermal therapy with IL6 and IL17A neutralization”，本研究中，研究人员观察到联合疗法通过依赖于活性氧 - 核因子κB 通路诱导的肿瘤坏死因子α（TNF-α）增加髓源性抑制细胞（MDSCs）上 CD40 的表达。这种由 TNF-α 介导的 CD40 上调通过 CD4+ T 细胞上的 CD40L 结合促进了 Th1 极化。本研究结果首次提供了机制性证据，表明经重编程的 MDSCs 自分泌的 TNF-α 产生控制了联合治疗后的 CD40 表达。本研究阐明了髓源性抑制细胞（MDSCs）重编程的方法和机制，并为非小细胞肺癌（NSCLC）及其他类型癌症患者提供了有前景的治疗策略。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ctm2.70493

研究背景

近期的临床进展表明，靶向功能受损或耗竭的 T 细胞的免疫疗法以及工程化 T 细胞疗法具有显著疗效。然而，肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制性细胞成分，尤其是髓源性抑制细胞（MDSCs），极大地限制了这些策略的治疗潜力。MDSCs 积极抑制 T 细胞的活化和细胞毒性功能，从而在多种恶性肿瘤中促进免疫逃逸。因此，对这种免疫抑制性 TME 进行治疗性重编程是实现最佳抗肿瘤反应的关键需求。

研究成果

为了验证在 MC38 模型中联合治疗后 MDSCs 中 NF-κB 信号通路的调节作用，在 CTT 或联合治疗后第 14 天，从未治疗侧肿瘤中分离出 MDSCs。在体外培养联合治疗后的 MDSCs 时，向培养基中加入 JSH-23，发现与 CTT 相比，联合治疗后 MDSCs 上 TNF-α 和 CD40 的高表达水平显著降低。在 CTT 后第 14 天分离出 CD4+T 细胞，并与 CTT 后第 14 天或联合治疗后第 14 天分离出的 MDSCs 共培养，同时在培养基中加入或不加入 JSH-23，以探究在 MC38 模型中 NF-κB 通路是否影响 CD4+T 细胞向 Th1 型分化。与与 CTT 后分离出的 MDSCs 共培养的细胞相比，与联合治疗后分离出的 MDSCs 共培养的 CD4+T 细胞表现出 Th1 分化（IFN-γ+和 T-bet+比例），但 NF-κB 通路的抑制逆转了 CD4+T 细胞向 Th1 极化的诱导。上述结果表明，在 MC38 双侧肿瘤模型中未治疗侧肿瘤的髓源性抑制细胞（MDSCs）中，NF-κB 信号通路的激活上调了 TNF-α 和 CD40 的表达，从而诱导了以 Th1 为主的 CD4+T 细胞分化，这与 LLC1 模型中肺部的机制一致。综上所述，这些发现表明联合治疗增强了 MC38 双侧肿瘤模型中远端未治疗肿瘤内 MDSCs 中 CD40 和 TNF-α 的表达，同时促进了以 Th1 为主的 CD4+T 细胞分化，从而有效地抑制了远端肿瘤的生长。