Nat Commun | 重庆医科大学团队揭示肿瘤免疫逃逸新机制，提供双重诊疗新策略

近日，重庆医科大学研究团队在期刊《Nature Communications》上发表了研究论文，题为“AEBP1 drives fibroblast-mediated T cell dysfunction in tumors”。本研究中，研究人员通过人类结肠腺癌和三阴性乳腺癌组织的 RNA 测序分析表明，AEBP1的表达与 T 细胞功能障碍呈正相关，并预示着患者预后不良。随后的单细胞 RNA 测序确定癌相关成纤维细胞（CAF）是 AEBP1 的主要来源。AEBP1 可增强 T 细胞的细胞毒性并抑制肿瘤生长。从机制上讲，自分泌 AEBP1 与 CAF 上的 CKAP4 结合，激活 AKT/PD-L1 信号传导，从而导致 T 细胞功能障碍。研究人员确定了 Chem-0199 这种药物，它能破坏 AEBP1 与 CKAP4 之间的相互作用，从而增强抗肿瘤免疫。本研究确立了 AEBP1 是 CAF 介导的 T 细胞功能障碍的关键调节因子，并将其确定为治疗靶点。

https://www.nature.com/articles/s41467-025-63659-w#Sec10

背景知识

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肿瘤中的 T 细胞功能障碍是一个由肿瘤微环境（TME）内多种机制驱动的复杂过程。导致 T 细胞功能障碍的一个关键因素是 T 细胞上免疫检查点分子的表达，包括程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1）和细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（CTLA-4）。这些分子与其在肿瘤细胞或其他 TME 细胞上的配体相互作用，导致 T 细胞耗竭并降低其抗肿瘤活性。此外，肿瘤相关成纤维细胞（CAF）和其他 TME 细胞分泌的免疫抑制因子进一步抑制 T 细胞功能，阻碍其有效靶向并清除肿瘤细胞的能力。另外，CAF 和 TME 中的细胞外基质（ECM）形成的物理屏障也阻碍了 T 细胞向肿瘤部位的浸润和迁移，加剧了 T 细胞功能障碍。这些机制的相互作用产生了不利的TME，使肿瘤得以持续免疫逃逸，并阻碍了旨在增强 T 细胞介导的抗肿瘤反应的免疫治疗干预措施的效果。理解并靶向这些机制对于克服癌症背景下 T 细胞功能障碍至关重要。

靶向AEBP1的小分子抑制剂Chem-0199增强抗肿瘤免疫

 02 

为了更直接地探究 AEBP1 在癌症治疗中作为潜在治疗靶点的作用，研究人员通过小分子系统性抑制 AEBP1，以期增强抗肿瘤免疫。研究人员确定了一系列 AEBP1 抑制剂，并选择了 ChemBridge-5340199（以下简称 Chem-0199）进行进一步研究。

接下来，研究人员检测了 Chem-0199 是否能通过 AEBP1/CKAP4 通路在癌相关成纤维细胞（CAFs）中发挥生物学效应。随后，研究人员评估了 Chem-0199 在体内的抗肿瘤活性。接着，研究人员确定了通过免疫检查点治疗（ICT）是否能进一步增强对 Chem-0199 的反应。与在 CAFs 中使用 Aebp1 基因敲除的实验类似，Chem-0199 加上抗 CTLA-4 在抑制 MC38 肿瘤生长方面的效果显著优于单独使用 Chem-0199 或 ICT 治疗。此外，研究人员还研究了 Chem-0199 对肿瘤免疫的影响。在 Chem-0199 治疗组的肿瘤切片中，IFN-γ+ 和 TNF-α+ CD8+ T 细胞的数量明显高于对照组。尤其是，Chem-0199 与 ICT 的联合使用显著增强了 T 细胞的细胞毒性活性，优于单独治疗。研究人员接下来评估了 Chem-0199 在小鼠模型中的体内毒性。苏木精 - 伊红（H&E）染色表明，Chem-0199 对小鼠的心脏、肝脏、肺、肾脏和肠道组织均无明显毒性。

Chem-0199 抑制 AEBP1 与 CKAP4 之间的相互作用

结论

 03 

总之，本研究揭示了癌相关成纤维细胞（CAF）来源的 AEBP1 以自分泌方式与下游配体 CKAP4 结合，从而触发 PI3K/Akt 通路的激活以及 CAF 上 PD-L1 的上调，最终导致 T 细胞功能障碍。在 CAF 中抑制 AEBP1 的遗传或药物手段可抑制肿瘤进展并增强免疫治疗的效果。这些发现凸显了 AEBP1 在 CAF 介导的肿瘤免疫逃逸中的关键作用，并表明其在癌症治疗中具有作为诊断生物标志物和治疗靶点的潜力。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-63659-w#Sec10

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