同济大学/苏州大学/复旦大学联合突破：肺癌靶向治疗发现关键分子调控新机制

7月15日，同济大学/苏州大学/复旦大学研究团队合作共同在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了研究论文，题为“CCNY-mediated phosphorylation and TET2-BACH1-driven DNA demethylation activate PRC1 to augment NSCLC progression”，本研究发现PRC1 在非小细胞肺癌细胞中高表达。无论是沉默 PRC1 还是促进 PRC1 磷酸化的 CCNY，均会显著降低体外细胞生长，损害纺锤体形成，促进 G2/M 期细胞周期停滞，增加多核细胞，并削弱细胞的致瘤活性。此外，TET2 被发现通过与 BACH1 相互作用诱导 PRC1 的 DNA 去甲基化并激活其转录。抑制 TET2、BACH1 或 PLK1-PRC1 相互作用会削弱非小细胞肺癌细胞在体内的致瘤潜力。组织微阵列分析显示肿瘤组织中 CCNY、TET2 和磷酸化 PRC1 的水平升高。生物信息学分析表明，这些分子与非小细胞肺癌患者的不良预后相关。综上，本研究证明了 PRC1 在非小细胞肺癌（NSCLC）中具有关键的致癌作用。CCNY 调节 PRC1 的磷酸化，而 TET2-BACH1 级联反应调节 PRC1 的去甲基化和转录，它们可能成为 NSCLC 治疗的有前景的靶点。

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03472-x#Sec29

背景知识

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根据 2025 年的癌症统计数据，在美国，肺癌是第二常见的癌症，但却是癌症死亡的首要原因，其致死率几乎是排名第二的结直肠癌的 2.5 倍。非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌诊断病例的 85%。可是，只有 20% 至 25% 的患者在早期被诊断出来，此时手术治疗仍有可能治愈。大多数患者在晚期才被确诊，错失了可能治愈的手术机会。在这种情况下，化疗、放疗、免疫治疗和分子靶向治疗等替代治疗策略，无论是单独使用还是联合使用，都是必要的，但其效果往往有限。令人担忧的是，即使在早期被诊断出来并接受了最佳治疗的患者，仍可能面临疾病复发和死亡的风险。因此，开发靶向更多致病基因的新型治疗药物的需求日益迫切。

用瑞贝治疗可降低 PRC1 磷酸化水平并抑制非小细胞肺癌细胞的生长

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瑞贝已被确认为一种抗肿瘤药物，也是 CDK16 的拮抗剂，其作用机制在于破坏 CCNY 与 CDK16 的相互作用。为了评估瑞贝在非小细胞肺癌（NSCLC）中的治疗潜力，研究人员用不同剂量的瑞贝处理了 NSCLC 细胞系。PRC1 表达较高的 H1299 和 H1975 细胞对瑞贝治疗表现出更强的耐药性，这体现在这些细胞系中瑞贝的 IC50 值升高。此外，瑞贝处理导致 H1299 和 H1975 细胞中 PRC1 磷酸化水平呈剂量依赖性降低。体内实验也观察到了类似的结果。在由 H1299 细胞形成的裸鼠皮下异种移植瘤模型中，瘤内注射瑞贝显著抑制了肿瘤生长，降低了 KI67 和磷酸化 PRC1 的染色强度，并增强了 C-Cas3 的染色强度。

用瑞贝治疗可降低 PRC1 磷酸化水平并抑制非小细胞肺癌细胞的生长

为了更好地模拟肿瘤生长和免疫微环境，研究人员将荧光素酶转染到小鼠的 Lewis 肺癌细胞（3LL）中，并将其注射到免疫功能正常的 C57 小鼠的肺部。7 天后，通过尾静脉注射给予小鼠瑞贝（Reb），直至第 28 天。瑞贝的给药显著降低了小鼠的生物发光强度，表明肿瘤生长速度减缓。在终点时，瑞贝治疗组小鼠肺部肿瘤病灶的数量和大小均显著减少。

结论

 03 

总之，本研究证明了 PRC1 在非小细胞肺癌（NSCLC）中发挥着关键的致癌作用，通过驱动细胞分裂和肿瘤生长。研究强调了 TET2/BACH1 信号级联和 CCNY 是 NSCLC 中 PRC1 过度激活的关键调节因子。TET2 和 BACH1 促进 PRC1 的 DNA 去甲基化和基因转录，而 CCNY 则增强 PRC1 的磷酸化。这些发现为 NSCLC 进展的分子机制提供了新的见解，并为靶向治疗干预开辟了新的途径。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03472-x#Sec29

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