“医+校”协同发力：天津医大与人民医院联手，肝癌耐药研究取得里程碑进展

5月7日，天津医科大学/天津市人民医院研究团队合作共同在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“USP22 promotes the proliferation and Sorafenib resistance of hepatocellular carcinoma cells via its deubiquitinase activity”，本研究证明，USP22 通过分别去除非组蛋白底物 CDK11B 和组蛋白 H2B 的泛素化，促进肝细胞癌的生长并抑制索拉非尼诱导的铁死亡。研究结果表明，USP22 是肝细胞癌患者，尤其是索拉非尼耐药患者有前景的预后生物标志物和治疗靶点。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70324

研究背景

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根据 GLOBOCAN 数据，2022 年肝癌是全球第六大常见癌症，也是癌症相关死亡的第三大原因，新增病例 865269 例，死亡病例 757948 例。肝细胞癌是肝癌的主要类型，约占病例总数的 90%。肝细胞癌患者的 5 年生存率低于 20%，这在很大程度上是由于诊断延误以及缺乏有效的靶向治疗选择。因此，确定肝细胞癌发生和发展的关键驱动因素对于其诊断和治疗至关重要。

对于晚期肝细胞癌患者，索拉非尼是首选的全身治疗药物。然而，根据一项多中心、三期、双盲临床试验，索拉非尼仅能带来有限的生存获益，中位总生存期仅延长约 3 个月。此外，大多数患者在 6 个月内会出现获得性耐药。因此，确定与索拉非尼耐药相关的基因对于提高索拉非尼对肝细胞癌患者的治疗效果至关重要。

越来越多的证据表明，索拉非尼通过诱导铁死亡在肝细胞癌中发挥抗肿瘤作用。铁死亡是一种铁依赖性的、非凋亡性的程序性细胞死亡形式。索拉非尼已被证明通过抑制系统 Xc− 的活性和提高细胞内铁水平来诱导铁死亡。促进铁死亡可能是克服索拉非尼耐药性的一种有前景的策略。

USP22 耗竭可抑制小鼠肝细胞癌的生长，并使肝细胞癌对索拉非尼治疗更敏感

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研究人员通过体外实验表明，USP22 的缺失会抑制肝细胞癌细胞的增殖，并增强肝细胞癌细胞对索拉非尼诱导的铁死亡的敏感性。随后，研究人员采用裸鼠皮下肿瘤模型来研究 USP22 缺失对肝细胞癌生长以及对索拉非尼反应的体内影响。研究结果表明，接受 USP22 敲除肿瘤的小鼠肿瘤生长受到显著抑制，尤其是在索拉非尼治疗下。通过免疫组化（IHC）染色检测肿瘤冷冻切片中的 USP22，证实了异种移植瘤中 USP22 表达的敲低。与细胞水平的结果一致，与对照组相比，USP22 基因敲除的肿瘤组织中 CDK11B 蛋白水平降低。此外，对来自所有四组的冷冻切片进行 Ki-67、H2BK120ub 和 TFRC 的免疫组化染色表明，USP22 基因敲除促进了移植瘤中 H2BK120ub 和 TFRC 的水平，并通过 Ki-67 染色抑制了肝细胞癌的恶性程度，尤其是在索拉非尼治疗后。总之，这些结果提供了证据表明，USP22 通过稳定 CDK11B 促进肝细胞癌细胞的增殖，并通过降低体内 H2BK120ub 水平和 TFRC 转录增加索拉非尼耐药性。

USP22的耗竭可抑制小鼠肝细胞癌的生长，并使肝细胞癌对索拉非尼治疗更敏感

结论

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总之，本研究证明，USP22 促进肝细胞癌的生长以及对索拉非尼诱导的铁死亡的耐药。研究结果表明，USP22 可作为肝细胞癌患者的有前景的预后生物标志物和治疗靶点，尤其是那些对索拉非尼耐药的患者。未来可以探索靶向USP22 的小分子抑制剂，单独使用或与索拉非尼协同作用来治疗肝细胞癌。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70324

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