打破传统认知！孙金鹏/杨吉春/于晓/柴人杰/郝勇团队等Cell发文：系统揭示嗅觉受体在调节肝脏脂肪代谢和血糖稳态中的关键

近日，山东大学孙金鹏、北京大学杨吉春、山东大学于晓、东南大学柴人杰&上海交通大学医学院附属仁济医院郝勇团队等在国际顶尖学术期刊《Cell》上发表了题为《Identification of Or5v1/Olfr110 as an oxylipin receptor and anti-obesity target》的研究论文。这项研究打破了对嗅觉受体功能的传统认知，首次发现嗅觉受体Or5v1/Olfr110是氧化脂质12(S)-HEPE的高亲和力受体，并揭示了其在调节肝脏脂肪代谢和血糖稳态中的关键作用。

图形摘要

技术突破：ARIG方法解密受体身份

研究团队面临的首要挑战是鉴定12(S)-HEPE的未知受体。12(S)-HEPE是由鱼油成分EPA代谢产生的一种氧化脂质，已知具有改善代谢的作用，但其作用的分子靶点长期未知。

团队开发了一种名为 “反向G蛋白下拉法鉴定匿名受体” 的新技术。该方法通过将G蛋白反向用作“诱饵”，捕获与12(S)-HEPE结合的受体-G蛋白复合物，并进行质谱分析。

利用这一创新技术，研究团队成功鉴定出嗅觉受体Or5v1/Olfr110是12(S)-HEPE的高亲和力受体。该受体对12(S)-HEPE的亲和力高达纳摩尔级，这一浓度范围正好落在生理状态下血液12(S)-HEPE的水平区间内。

机制解析：肝脏脂肪氧化的关键通路

进一步研究发现，12(S)-HEPE与Or5v1/Olfr110结合后，会激活Gs-PKA-pATF2-Cpt1α信号通路。

当12(S)-HEPE与Or5v1/Olfr110结合后，首先会激活Gs蛋白和蛋白激酶A（PKA）通路。PKA磷酸化并激活转录因子ATF2，ATF2进入细胞核，进而上调了肉碱棕榈酰转移酶1α（Cpt1α）的表达。

Cpt1α是脂肪酸进入线粒体的“门卫”，其表达增加意味着肝脏燃烧脂肪酸的能力提升。研究人员发现，这一通路的正常运作对于维持代谢平衡至关重要。

研究团队发现，肥胖患者血清中Or5v1/Olfr110-Gs信号通路的激活水平明显降低。小鼠实验表明，全身性或肝脏特异性敲除Or5v1/Olfr110会损害葡萄糖稳态，即使在12(S)-HEPE刺激下仍无法改善。

组织定位：肝脏是核心作用部位

通过构建不同组织特异性基因敲除小鼠模型，研究团队精确确定了Or5v1/Olfr110发挥功能的关键场所。

实验表明，肝脏是Or5v1/Olfr110调控代谢的核心“工作站”。当研究人员仅在肝脏中特异性敲除这个受体时，小鼠重现了代谢缺陷表型；而只在脂肪细胞、胰腺或大脑特定区域敲除，则影响不大。

肝脏特异性敲除Or5v1/Olfr110的小鼠表现出更严重的体重增加、能量消耗降低、葡萄糖耐量受损和肝脏脂肪变性。这些发现明确了肝脏在该信号通路中的中心地位。

相反，在缺失Or5v1/Olfr110的小鼠肝脏中，通过病毒载体重新引入Or5v1/Olfr110，则能有效逆转肥胖、脂肪肝和血糖问题。这进一步证实了肝脏中Or5v1/Olfr110在代谢调控中的关键作用。

药物开发：靶向嗅觉受体的候选药物

基于上述发现，研究团队开始探索靶向Or5v1/Olfr110的治疗潜力。他们结合结构生物学信息和虚拟筛选，开发了一种能高效、特异性激活Or5v1/Olfr110的小分子激动剂：HOR1-C59。

在高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型中，HOR1-C59给药显著减轻了体重增长，提高了能量消耗，全面改善了葡萄糖耐量、胰岛素敏感性和肝脏脂肪变性。

重要的是，这些有益效应在Olfr110基因敲除小鼠中完全消失，证明其作用严格依赖于Or5v1/Olfr110。

HOR1-C59的成功开发，标志着首个靶向嗅觉受体治疗代谢疾病的候选药物诞生，为肥胖、糖尿病等代谢性疾病的治疗开辟了新途径。

研究意义与未来展望

该研究建立了一个从靶点发现到药物开发的完整范例。其发现不仅深化了我们对脂质信号和嗅觉受体非嗅觉功能的理解，更重要的是，为治疗肥胖、糖尿病等重大代谢性疾病开辟了一条全新的药物研发路径。

原文链接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)01429-1（转化医学网360zhyx.com）

【关于投稿】

转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！

转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！

微信号：zhuanhuayixue