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中外联动!中国科学院/中国科学技术大学/南加州大学联合发文:“免疫冷”肿瘤变“热”肿瘤的潜在策略

首页 » 《转》译 2024-04-01 转化医学网 赞(2)
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导读
鳞状细胞癌(SCCs)是一种常见且侵袭性强的恶性肿瘤,使用PD-1/PD-L1抗体的免疫检查点阻断(ICB)治疗已被批准用于几种类型的晚期SCCs,但低响应率和治疗耐药性普遍存在,提高ICB治疗的疗效需要更好地理解免疫逃逸机制。

近日,中国科学院/中国科学技术大学研究人员与南加州大学研究人员合作在期刊《Nature Communications》上发表了题为“Reciprocal inhibition between TP63 and STAT1 regulates anti-tumor immune response through interferon-γ signaling in squamous cancer”的研究论文。本研究揭示了SCC肿瘤中抗肿瘤免疫的中心调节器,提供了一种潜在的策略,将“免疫冷”SCC肿瘤变为“热”肿瘤,并建议TP63作为免疫冷肿瘤的候选生物标志物,用于预测SCC患者的免疫治疗结果。


https://www.nature.com/articles/s41467-024-46785-9

研究背景

 01 

鳞状细胞癌(SCCs)是一种侵袭性恶性肿瘤,起源于食管、肺、头颈部等多种上皮组织,每年导致全球超过100万例癌症相关死亡,目前尚缺乏针对SCC患者的有效靶向治疗。

近年来,免疫治疗改变了肿瘤患者的临床管理模式。特别是,针对PD-1/PD-L1通路的免疫检查点阻断(ICB)治疗在许多癌症类型中取得了临床成功,包括鳞状细胞癌。然而,与其他癌症类型一样,只有少数鳞状细胞癌患者(20-40%)表现出持久的反应。特别是,那些表现为“免疫冷”免疫表型的患者往往对抗PD-1/PD-L1药物无反应或耐药。了解免疫逃逸的理论基础有助于识别预测性生物标志物和潜在的药物靶点,从而开发更有效的免疫治疗策略。

研究发现

 02 

在SCC患者样本中,研究人员发现TP63表达与CD8+ T细胞浸润和有效细胞毒性标志物如GZMB、GZMK和PRF1的表达呈负相关。可以证实的是,在ICB治疗的I期临床试验(NCT02742935)中,低表达的TP63被证明富集在“免疫调节”ESCC患者的一个子集中,这些患者对单一PD-1 mAb治疗更敏感。这些来自患者样本的独立观察强调了TP63在调节抗肿瘤免疫反应中的重要性,并提示TP63表达可能作为与SCC中免疫冷肿瘤相关的生物标志物。抑制TP63可能是将免疫冷SCC肿瘤转化为免疫热肿瘤的潜在途径。然而,TP63有两种亚型(TAp63和ΔNp63),它们在癌症生物学中往往发挥相反的功能。因此,对于生物标志物研究,必须识别TAp63和ΔNp63的相对表达。

研究人员还发现IFNγ在激活STAT1和抑制TP63的双重功能。因此,IFNγ可能对TP63高表达的SCC患者有益。历史上,IFN疗法在癌症治疗的临床试验中进行过评估,但最大的障碍之一是剂量限制性副作用。然而,在某些乳腺癌、黑色素瘤和卵巢癌患者以及临床前动物模型中,使用IFNα、IFNβ或IFNγ可观察到令人鼓舞的效果。这些研究还指出,IFN治疗在早期辅助治疗中最有效。因此,早期应用IFNγ联合ICB治疗可能是TP63高表达SCC患者的潜在治疗策略。


鳞状细胞癌中tp63抑制免疫反应的模型

研究结论

 03

综上,本研究结果阐明了TP63在促进SCC细胞免疫逃避中的肿瘤外源性功能。抑制TP63可能是将免疫冷SCC肿瘤转化为免疫热肿瘤的潜在途径。TP63的过度表达可能成为预测ICB治疗SCC患者预后的生物标志物,靶向TP63/STAT/IFNγ轴可能增强ICB治疗SCC的疗效。(转化医学网360zhyx.com)

参考资料:

https://www.nature.com/articles/s41467-024-46785-9

注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。

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