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破解化疗耐药困局！中山大学发现奥沙利铂疗效预测新指标，结直肠癌治疗更精准

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导读	奥沙利铂耐药性的获得会导致结直肠癌预后不良。因此，迫切需要阐明奥沙利铂耐药性的潜在机制。

7月3日，中山大学研究团队在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了研究论文，题为“Phosphorylation of KIAA1429 promotes oxaliplatin resistance through activating the FZD7-Wnt signaling in BRAFV600E-mutated colorectal cancer”，本研究中，研究人员发现 KIAA1429 在结直肠癌样本中表现出核质分布差异，且 KIAA1429 的高细胞质表达与化疗反应不佳相关。进一步的研究表明，KIAA1429 的核质分布受 BRAF 介导的磷酸化调控。体外和体内实验表明，BRAF 介导的 KIAA1429 磷酸化通过促进其在细胞质中的聚集而促进奥沙利铂耐药性。从机制上讲，研究人员发现细胞质中的 KIAA1429 通过与 FZD7 结合并稳定其结构来促进 WNT 通路的激活，从而进一步增强癌症干细胞特性及奥沙利铂耐药性。本研究阐明了 KIAA1429 磷酸化在调控其核定位和功能方面的独特作用，为结直肠癌（CRC）中奥沙利铂耐药的潜在机制提供了新的见解。

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-025-03449-w#Sec25

背景知识

在全球范围内，结直肠癌（CRC）是第三大常见癌症，也是癌症相关死亡的第二大原因。以奥沙利铂为基础的化疗是众多指南推荐的结直肠癌患者的常规治疗手段。然而，化疗带来的副作用以及对化疗的固有和获得性耐药性可能导致肿瘤复发、进一步发展或远处转移。因此，迫切需要阐明化疗耐药的分子机制，并确定有效的生物标志物以提高化疗敏感性。这将有助于减轻耐药性，改善结直肠癌患者的预后并延长其生存期。

S1579 磷酸化介导的 KIAA1429 在细胞质中的积累促进奥沙利铂耐药性

研究人员在 SW480 和 WiDr 细胞系中敲除了 KIAA1429 基因，随后在这些细胞中分别过表达野生型 KIAA1429（KIAA1429-WT）或磷酸化缺陷型突变体（KIAA1429-SA）。结果表明，KIAA1429-WT 组的奥沙利铂 IC50 值显著高于 KIAA1429-SA 组，这表明前者具有更强的耐药性。与这一观察结果一致的是，集落形成实验表明，无论是否接受奥沙利铂处理，KIAA1429-WT 过表达细胞的增殖能力均强于 KIAA1429-SA 细胞。此外，KIAA1429-SA 的过表达显著增加了 SW480 和 WiDr 细胞系中奥沙利铂诱导的细胞凋亡，这一点通过细胞凋亡实验得到了证实。这一发现也得到了CCK8 检测的证实，该检测表明 KIAA1429-WT 过表达细胞的增殖能力显著强于 KIAA1429-SA 过表达细胞。为了进一步阐明 KIAA1429 在体内促进结直肠癌对奥沙利铂耐药性中的作用，研究人员使用过表达 KIAA1429-WT 或 KIAA1429-SA 的 SW480 细胞在小鼠中建立了皮下肿瘤模型。通过测量皮下肿瘤的时间、重量和体积来监测肿瘤生长情况。值得注意的是，KIAA1429-WT 组的肿瘤重量和体积均显著大于 KIAA1429-SA 组。对小鼠肿瘤切片进行 Ki67 和裂解型半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3 的免疫组化染色也证实，KIAA1429-WT 的增殖速度比 KIAA1429-SA 快。总之，这些发现表明 KIAA1429 在细胞质中的积累会促使结直肠癌对奥沙利铂产生耐药性。