铜死亡抗癌再添实例！河北医科大学揭示肿瘤抑制关键机制及改善预后新策略

7月13日，河北医科大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了题为“TRIM21-Mediated K11-Linked Ubiquitination of ID1 Suppresses Tumorigenesis and Promotes Cuproptosis in Esophageal Squamous Cell Carcinoma”的研究论文，本研究发现 TRIM21 是一种新型 E3 泛素连接酶。与典型的泛素化标记蛋白质以促其降解不同，TRIM21 介导的 K11 泛素化不会影响 ID1 的稳定性。相反，它会破坏 ID1 与 TCF12 的相互作用，释放 TCF12 以激活铜转运蛋白 SLC31A1。SLC31A1 表达升高会增加细胞内铜含量，诱导铜死亡并抑制食管鳞状细胞癌（ESCC）细胞增殖和肿瘤生长。功能检测表明，过表达 TRIM21 可抑制 ESCC 进展，而敲低 TRIM21 则会促进其生长。临床上，TRIM21 表达水平低与疾病晚期和患者生存率低相关，突显其预后价值。此外，索拉非尼治疗可上调 TRIM21，增强 ID1 泛素化，增加 SLC31A1 表达，并诱导铜死亡。这些发现揭示了 TRIM21-ID1-TCF12-SLC31A1 轴在 ESCC 进展中的关键作用，表明用索拉非尼靶向该轴可为抑制肿瘤生长和改善患者预后提供一种有前景的治疗策略。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202502501

背景知识

 01 

食管鳞状细胞癌（ESCC）是全球重大的健康负担，其发病率和死亡率存在显著的地域差异。2020 年，全球报告了约 60.4 万例新发病例和 54.4 万例死亡病例，其中 ESCC 占绝大多数。发病率最高的地区是东亚，尤其是中国，其病例数占全球总数的一半以上。尽管在诊断和治疗方面取得了进展，但 ESCC 的预后仍然不佳，全球 5 年生存率低于 20%，这主要是由于发现较晚所致。此外，预计到 2040 年，全球食管癌的负担将显著增加，新发病例将达到 987723 例，死亡病例将达到 914304 例，分别增长 63.5% 和 68.0%。这些令人担忧的趋势不仅凸显了改进公共卫生策略和早期检测计划的紧迫性，也表明了深入研究 ESCC 分子机制的重要性，这可能会带来新的预防和治疗手段。

索拉非尼通过上调 TRIM21 抑制食管鳞状细胞癌的肿瘤发生

 02 

研究人员通过使用荧光素酶报告基因检测法进行筛选，发现了 16 种候选药物，它们能够提高 KYSE30 和 KYSE450 细胞中 TRIM21 的转录水平，其中 13 种在两种细胞系中均表现出一致的效果。在后续的验证中，索拉非尼脱颖而出，显著提高了两种细胞系中 TRIM21 的表达水平。此外，索拉非尼以剂量依赖的方式提高了 TRIM21 的蛋白水平。为了探究索拉非尼是否能够抑制食管鳞状细胞癌（ESCC）的进展，研究人员开展了一系列体外和体内研究。索拉非尼处理显著降低了体外 ESCC 细胞的增殖能力，并有效抑制了异种移植模型中的肿瘤生长。为了确认索拉非尼在 ESCC 中的抗肿瘤活性是否特异性依赖于 TRIM21，研究人员通过体外 CCK-8 增殖实验和体内皮下异种移植模型进行了挽救实验。在对照细胞中，索拉非尼治疗显著抑制了体外细胞增殖，并在体内抑制了肿瘤生长，而在 TRIM21 敲低细胞中，这些效应则明显减弱。

索拉非尼通过上调 TRIM21 抑制食管鳞状细胞癌的肿瘤发生

进一步的机制分析表明，索拉非尼治疗增强了食管鳞状细胞癌（ESCC）细胞中 ID1 的泛素化，破坏了其与 TCF12 的相互作用，进而促进了 SLC31A1 的表达。此外，索拉非尼还提高了细胞内铜离子水平，并激活了与铜死亡途径相关的基因表达。尤其是，TRIM21 敲低显著削弱了索拉非尼诱导 ESCC 细胞发生铜死亡的能力。这些发现表明，索拉非尼通过上调 TRIM21 表达发挥强大的抗 ESCC 治疗作用，凸显了其作为 ESCC 新型治疗策略的潜力。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202502501

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