联合疗法克耐药！天津医科大学发文：改善肝癌患者治疗反应的新策略

7月1日，天津医科大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“Inhibition of Wnt/β-catenin increases anti-tumor activity by synergizing with sorafenib in hepatocellular carcinoma”的研究论文，本研究中，研究人员利用微流控三维（3D）药物测试系统评估了 37 份新鲜临床样本对药物的反应，并对 41 份接受索拉非尼治疗的肿瘤组织样本进行了免疫组化分析。结果表明，Wnt/β-连环蛋白激活与索拉非尼耐药相关，核内β-连环蛋白水平较高预示着疗效不佳。通过基因干预靶向 Wnt/β-连环蛋白可增强酪氨酸激酶抑制剂（TKI）敏感性，促进细胞凋亡并降低克隆形成能力。通过大规模药物和抑制剂库筛选，研究人员发现了一种强效的 CREB 结合蛋白（CBP）/β-连环蛋白转录拮抗剂 PRI-724，它在体外和体内与索拉非尼协同诱导细胞凋亡，通过抑制β-连环蛋白/CBP/c-myc、β-连环蛋白核定位以及 ERK/AKT 信号通路发挥作用。微流控 3D 药物测试系统证实了这种组合的协同抗肿瘤效果，凸显了其临床应用潜力。总之，本研究为肝细胞癌（HCC）患者提供了一种新的索拉非尼与 PRI-724 联合疗法，以克服 TKI 耐药性并改善临床结局。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07789-5#Sec9

研究背景

 01 

原发性肝癌（PLC）是癌症相关死亡的第三大原因。肝细胞癌（HCC）约占所有原发性肝癌病例的 90%，是肝癌最常见的组织学类型。预计从 2020 年到 2040 年，肝癌的发病率和死亡率将增加 50% 以上。大多数肝细胞癌患者在晚期才被确诊，全身药物治疗仍是主要的治疗选择。索拉非尼是一种多酪氨酸激酶抑制剂（TKI），十多年来一直是晚期肝细胞癌治疗的基石。然而，由于其耐药性和复发率高，总体生存期不足 3 个月。这些挑战凸显了迫切需要研究耐药机制，并开发新的疗法或药物组合来克服索拉非尼耐药性，为肝细胞癌患者实现治疗突破。

β-catenin的破坏通过促进细胞凋亡和抑制细胞生长增加肿瘤细胞对索拉非尼的敏感性

 02 

为了确认β-连环蛋白在索拉非尼敏感性中的作用，研究人员在索拉非尼敏感的 Hep3B 细胞、中度敏感的 HepG2 细胞以及耐药的 MHCC-97H 细胞中生成了稳定的β-连环蛋白敲低细胞系（sh-β-连环蛋白）和对照细胞系（SCR）。蛋白质印迹法证实了在所有三个细胞系中β-连环蛋白敲低的有效性。

β-连环蛋白调节肝细胞癌对索拉非尼的耐药性

克隆形成实验表明，与对照组相比，β-连环蛋白敲低组的克隆形成能力略有下降。值得注意的是，在索拉非尼处理后，索拉非尼浓度的增加导致 sh-β-连环蛋白组的克隆形成能力显著低于对照组，且呈剂量依赖性。此外，β-连环蛋白敲低增强了索拉非尼对克隆形成的抑制作用，即使在低浓度下也是如此。这增强了细胞对索拉非尼的敏感性。此外，与对照组相比，β-连环蛋白敲低显著增加了索拉非尼诱导的 Hep3B、HepG2 和 MHCC-97H 细胞的凋亡率。这些结果表明，β-连环蛋白活性决定了 HCC 细胞对索拉非尼的反应，其敲低通过促进细胞凋亡和抑制细胞生长增强了索拉非尼的敏感性。

结论

 03 

本研究开发的联合疗法主要通过抑制 Wnt/β-连环蛋白/CBP/c-myc 信号、β-连环蛋白核转位以及 AKT/p-AKT 和 ERK/p-ERK 信号通路来增强抗肿瘤活性，且不依赖于 CTNNB1 突变。这种治疗组合为提高肝细胞癌患者的治疗反应提供了一种有前景的治疗策略。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07789-5#Sec9

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