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【Cell】最新!颜宁团队破解药物联合使用的致命副作用机制!

首页 » 《转》译 3天前 转化医学网 赞(2)
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导读
据报道,抗病毒药物索非布韦和抗心律失常药物胺碘酮的药物相互作用可导致致命的心跳减慢。索非布韦及其类似物MNI-1可增强多通道拮抗剂胺碘酮对心肌细胞钙处理的抑制作用,并可能与其对L-型Cav通道的抑制有关,但其分子机制尚不清楚。

11月22日,颜宁教授与武汉大学药学院高帅教授合作在国际知名期刊《Cell》发表文章“Structural basis for the severe adverse interaction of sofosbuvir and amiodarone on L-type Cav channels”,研究通过高分辨率冷冻电镜结构分析,揭示了两种药物联合使用时产生致命副作用的分子机制。

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01370-8

研究概述

索非布韦(sofosbuvir)是一种丙型肝炎病毒(HCV)核苷酸类似物NS5B聚合酶抑制剂适用于作为联合抗病毒治疗方案中的组合成分治疗慢性丙肝(CHC)感染。胺碘酮,属Ⅲ类抗心律失常药,是具有轻度非竞争性的α及β肾上腺素受体阻滞剂,且具轻度Ⅰ及Ⅳ类抗心律失常药性质。针对抗病毒药物索非布韦和抗心律失常药物胺碘酮的药物相互作用可导致致命的心跳减慢的作用机制,颜宁教授团队开展了研究。

在这项研究中,研究人员提出了系统的冷冻电镜结构分析Cav1.1和Cav1.3单独使用胺碘酮或索非布韦治疗,或索非布韦/MNI-1与胺碘酮联合治疗。研究发现,胺碘酮单独占据二氢吡啶结合位点,而索非布韦单独应用时无法在通道中找到。在胺碘酮的存在下,索非布韦/MNI-1通过与胺碘酮的特定相互作用,直接阻碍离子渗透路径

索非布韦、胺碘酮联合使用导致副作用的分子机制

这项研究直接揭示了两种小分子药物在钙离子通道上相互作用的物理与药物动力学机制,展现了结构生物学对于药物研发的作用,并为更安全的药物设计及联合用药策略提供了重要的结构指导。

归国教授颜宁

颜宁,被称为“清华最年轻教授”。2022年11月1日上午,在2022深圳全球创新人才论坛上,结构生物学家颜宁宣布,即将辞去普林斯顿大学教职,出任深圳医学科学院创始院长。

与此同时,更令人瞩目的是她的科研成果,2009年以来,她以通讯作者身份在国际最有影响力的顶级学术期刊《Nature》《Science》《Cell》上发表了19篇论文,其中两篇被《Science》“年度十大进展”引用。

2014年,颜宁团队首次解析了人源葡萄糖转运蛋白GLUT1的三维晶体结构,这一成果发表在世界科学权威期刊《Nature》上,被称为“具有里程碑意义”。2015年,颜宁团队进一步获得了具备更多构象的GLUT3结合底物和抑制剂的超高分辨率结构,从而清晰揭示了葡萄糖跨膜转运这一基本细胞过程的分子基础。除此之外,颜宁还对离子通道结构学领域做出了重要贡献,解析了电压门控钠离子通道的晶体结构。(转化医学网360zhyx.com)

参考资料:

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01370-8

注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。

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