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【Nature】单细胞分子图谱,揭秘微生物群对癌症空间和细胞异质性的作用!

首页 » 《转》译 3天前 转化医学网 赞(2)
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导读
肿瘤相关菌群是人类癌症类型肿瘤微环境的固有组成部分。迄今为止,肿瘤内宿主-微生物群的研究主要依赖于bulk组织分析,模糊了肿瘤内微生物群的空间分布和局部效应。最近,有研究团队使用原位空间谱分析技术和单细胞RNA测序,揭示了宿主-微生物在空间、细胞和分子上的相互作用。
导读:肿瘤相关菌群是人类癌症类型肿瘤微环境的固有组成部分。迄今为止,肿瘤内宿主-微生物群的研究主要依赖于bulk组织分析,模糊了肿瘤内微生物群的空间分布和局部效应。最近,有研究团队使用原位空间谱分析技术和单细胞RNA测序,揭示了宿主-微生物在空间、细胞和分子上的相互作用。

2022年11月16日,弗雷德·哈钦森癌症中心的Susan Bullman等人在Nature发表了题为“Effect of the intratumoral microbiota on spatial and cellular heterogeneity in cancer”的研究论文。该研究发现肿瘤内微生物群的分布不是随机的,相反,其在具有免疫和上皮细胞功能的微环境中高度组织,并且促进癌症进展。

https://doi.org/10.1038/s41586-022-05435-0

此外,在11月15日,Susan Bullman团队还在Cell Reports发表了题为“The cancer chemotherapeutic 5-fluorouracil is a potent Fusobacterium nucleatum inhibitor and its activity is modified by intratumoral microbiota”的研究。这项研究表明,一些抗癌药物有效,源于它们同时还是靶向促进肿瘤发展的细菌的抗菌剂。

DOI:https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111625

研究背景

01

在癌症患者的肿瘤中,恶性细胞被复杂的非恶性细胞网络所包围,非恶性细胞网络根据其细胞类型和丰度,可能具有促肿瘤或抗肿瘤作用。体外和临床前动物模型表明,肿瘤相关菌群中的细菌在癌症发展、转移、免疫监视和化疗耐药中起作用。此外,33种主要癌症的肿瘤内微生物群中的分子证据,以及显示泛细菌标志物与免疫和上皮细胞靶标共定位的成像数据,都表明了肿瘤内微生物群有大量存在于癌细胞内的“胞内菌”。

然而,这些细胞相关微生物的确切身份和它们在患者肿瘤中相互作用的特定宿主细胞类型尚未完全揭示。此外,肿瘤内微生物群的空间分布和特定的宿主-微生物细胞相互作用是否影响肿瘤微环境 (TME) 内不同的功能能力在很大程度上也是未知的。

肿瘤内微生物群驱动肿瘤的异质性


02

在Nature的研究中,研究人员对11例结直肠癌(CRC)患者肿瘤的44块组织进行了16S rRNA基因测序。其中,有4例患者具有相对稳定的微生物组组成,剩下大多数患者在瘤内微生物组中表现出不同程度的异质性。


鉴于肿瘤内菌群在单个肿瘤组织中具有异质性分布,研究人员试图确定这种空间分布是否与肿瘤微环境(TME)内的不同功能相关。使用 GeoMx 数字空间分析,他们发现细菌群落在血管化程度较低、免疫抑制程度较高的微孔中定植,并与Ki-67水平较低的恶性细胞相关。在OSCC和CRC肿瘤组织的细菌定殖微孔中,研究人员检测到肿瘤抑制因子p53的野生型配置蛋白表达显著减少,表明细菌定位与TME中高度转化的癌细胞相关。

此外,RNAscope和IHC证实,与紧邻的细菌阴性区域相比,组织中细菌阳性区域的CD11b和CD66b髓系细胞显著增加,CD4和CD8 T细胞密度较低,这表明肿瘤相关菌群的作用是高度局部性的。

为了研究TME内的细菌-宿主细胞间相互作用以及对宿主细胞转录组学的影响,研究人员引入靶向细菌16S rRNA保守区域的引物,开发了INVADEseq(入侵-粘附导向表达测序)。研究人员将其应用于患者肿瘤,识别细胞相关细菌和与它们相互作用的宿主细胞,并发现了与炎症、转移、细胞休眠和DNA修复有关的转录通路的改变。总之,肿瘤内微生物群的细胞相关成员在免疫和上皮细胞群的单细胞水平上驱动了患者肿瘤的异质性。此外,通过功能研究,研究人员发现,侵入性细菌负责招募髓细胞,通过JAK-STAT信号诱导炎症反应,向周围环境分泌特定的白细胞介素和趋化因子,促进了T细胞排斥和肿瘤生长。

研究意义

03

总之,这项研究表明了肿瘤内微生物群在人类肿瘤中异质分布。此外,肿瘤内微生物群还是TME的基本组成部分,可以改变不同细胞区室的生物学,影响抗肿瘤免疫和癌症上皮细胞的迁移。通过激活JUN和FOS家族的转录因子,细胞内细菌可以产生与癌细胞侵袭,转移,DNA损伤修复和细胞休眠一致的基因标记。同样,侵袭细菌负责招募髓系细胞以通过JAK-STAT信号诱导炎症反应,通过将特定的白细胞介素和趋化因子分泌到周围环境中来促进T细胞排斥和肿瘤生长。

研究人员表示,超越微生物群与人类癌症的相关关联的分析,转向评估肿瘤内微生物群功能作用的分析,能够帮助确定预防和治疗癌症的分子和细胞靶点。(转化医学网360zhyx.com)

参考资料:

https://doi.org/10.1038/s41586-022-05435-0

注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。

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