新浪登录
腾讯登录【PNAS】清华陈默课题组：白血病关键转录复合物的组成机制及治疗新靶点
| 导读 | AML1–ETO 是 AML 中最常见的融合转录因子。AE形成一种独特而稳定的转录因子复合物AETFC，对白血病的发生至关重要。尽管早期的研究表明AETFC组分的生物学重要性，但AETFC的组装如何影响基因表达尚不清楚。此外，AETFC成分LYL1已被证明对其他类型的白血病增殖的重要性。因此，了解LYL1如何促进AE依赖性基因表达对于更广泛的白血病领域非常重要。此外，在LYL1和AE依赖性基因激活之间建立相关性可以指导AETFC共激活剂的发现。靶向激活剂-共激活剂相互作用或酶活性的潜力可能白血病治疗提供新的方向。 |
尽管多个证据表明LYL1在急性髓系白血病中的生物学重要性，但LYL1如何与AE协同调控基因表达并不清楚。清华大学医学院陈默研究员课题组发现LYL1在AETFC的组装和转录激活功能实现中具有重要作用。该团队研究成果发表于《Proceedings of the National Academy of Sciences》。
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2213718119
转录因子与转录复合物
01
转录因子（TF）在造血过程中起着关键作用，其异常表达可导致各种类型的白血病。染色体易位t(8;21) 产生的融合蛋白 AML1-ETO (AE) 是急性髓系白血病中最常见的融合蛋白，能够增强白血病细胞的自我更新并抑制骨髓细胞的分化。理解AE介导的白血病的关键取决于理解是什么决定了AE激活自我更新基因或抑制分化基因的选择。也就是说，尽管像许多转录因子一样，AE可以激活或抑制靶基因表达。但进一步了解AETFC如何组装以及它如何调控基因表达非常重要。
LYL1是含有碱性螺旋环螺旋结构域的转录因子，能够与E蛋白如E2A和HEB形成异源二聚体结合于DNA，对造血干细胞/祖细胞很重要。LYL1还可以直接与辅助因子LMO2蛋白相互作用，形成转录复合物，驱动造血细胞和恶性肿瘤中的谱系特异性基因表达。
关键转录复合物的组成机制
02
陈默课题组利用生化和基因组手段发现白血病细胞中至少存在两种不同的含AE的复合物：一种含有LYL1的AETFC复合物，以及几种不含LYL1的AE-E蛋白复合物，而LYL1对于AETFC复合物的组装起到关键作用。进一步研究发现含有LYL1 的 AETFC 复合物优先与活跃的增强子结合并促进 AE 靶基因的激活。
接下来，研究人员进一步探究了AETFC复合物特异结合哪些辅助因子从而激活基因转录的具体机制。研究人员通过免疫沉淀-质谱联用的方法鉴定AETFC与AEC差异结合的辅因子，发现共激活因子 CARM1 特异地与 AETFC相互作用并促进 AETFC 对靶基因的激活。这项研究证明了AETFC复合物将 CARM1 募集到染色质，进而激活靶基因表达、促进 AML 细胞存活，描述了癌症转录因子 LYL1 在 AETFC 组装和基因激活中的新作用。
研究意义
03
上述研究利用生物化学和基因组学手段发现AE复合物的异质性，证明LYL1是形成AETFC复合物的关键因子，首次鉴定到与该复合物特异结合的共激活因子CARM1，不仅对AETFC激活靶基因转录的机制提供了新的见解，而且为白血病的治疗提供了新的靶点。（转化医学网360zhyx.com）
参考资料：
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2213718119
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
还没有人评论，赶快抢个沙发