【Nature子刊】自然机制导致T细胞活化敏感性增加50倍

研究人员确定了T细胞可以对较低剂量的抗原作出反应的新机制。该研究发布于《Nature Communications》。

https://www.nature.com/articles/s41467-022-32692-4#Sec9

“加速”T细胞

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虽然免疫疗法在治疗某些癌症和自身免疫性疾病方面迈出了一大步，但这种类型的治疗对许多患者不起作用。研究人员发现了一种“加速”T细胞的方法，可能增加基于T细胞的免疫疗法的范围和成功率。

研究小组观察到了一种以前未观察到的免疫相互作用，这种相互作用一直不可见，因为T细胞活化水平高于通常导致这些T细胞从免疫系统中'删除'的阈值。同时，研究人员还发现了一种新的生化机制，通过这种机制，T细胞在完全成熟之前被“删除”。经过全面的基于生化亲和力的测量，观察到抗原和T细胞抗原受体之间共价键的形成。

TCR-pMHC相互作用

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TCR和pMHC配体之间的相互作用非常多样化，但涉及共价键的生理TCR-pMHC相互作用是未知的。研究人员证明了TCR肽S-S键形成的潜力对pMHC的初始TCR亲和力几乎没有影响;然而，在S-S键形成后，共价结合TCR-pMHC复合物的长寿命模仿高亲和力相互作用。共价TCR-pMHC相互作用使T细胞能够对具有TCR亚阈值亲和力的pMHC配体作出反应。这种机制在胸腺皮层中自然发生，并导致未成熟的T细胞经历缺失或分化成CD8αα IEL。这些发现阐明了生理T细胞活化的新机制，该机制在基础免疫学和潜在的免疫治疗中都有应用。

由于动力学校对模型假设T细胞活化需要TCR-pMHC复合物持续足够长的时间以激活TCR信号传导，该模型足以解释为什么长寿命，共价结合的TCR-pMHC复合物引发T细胞活化。通过某些亲和力增强的TCR解释对低量pMHC配体的次优T细胞反应，假设TCR-pMHC复合物只能在有限的时间内发出信号，并且通过中间亲和力TCRs优化抗原敏感性，这些TCR重复地解除和重新结合pMHC。结果表明，重新结合对于T细胞活化不是必需的。因此，响应亲和力增强的TCR-pMHC相互作用的次优T细胞活化可能是由于这些相互作用的快速导通速率，而不是长寿命。中间导通率可以通过限制T细胞内化从免疫突触中除去T细胞的速率来优化T细胞对低剂量pMHC配体的敏感性或抗原呈递细胞共价抗原识别为剖析T细胞活化提供了一种新的框架，在这种环境中，TCR-pMHC复合物的寿命和重结合不是变量，T细胞可以被较低量的pMHC和具有较低TCR亲和力的pMHC配体激活。

T细胞活化

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在这里，通过将Cys取代引入先前描述的小鼠TCR中，研究显示出CDR3α或CDR3β顶端的Cys残基足以在体内重定向T细胞命运。

此外，通过在肽表位中引入氨基酸取代，研究人员证明了TCR和各种pMHC配体之间的S-S键形成。这些S-S键产生长寿命的TCR-pMHC复合物，即使pMHC的初始TCR亲和力较低，也可以促进T细胞活化。与非共价相互作用相比，可变参数更少，共价TCR-pMHC相互作用可用于获得对T细胞活化的分子调控的新见解。这种T细胞活化的生理方式也可以在免疫治疗中得到利用。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2022-08-natural-mechanism-fold-t-cell-sensitivity.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。