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【Science子刊】身体的白天和夜晚:“脑钟”,昼夜循环代谢节律的指挥家

首页 » 《转》译 2022-07-30 转化医学网 赞(2)
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导读
昼夜往复交替,地球上大部分生命都依照24小时的环境周期作息。此周期已通过遗传的方式被编码于所有哺乳动物器官中——即分子时钟(molecular clocks)。这些分子时钟相互交流,用以控制昼夜节律稳态;进而,哺乳动物体内新陈代谢的时间性协调将能够介导组织间通讯(inter-tissue communication)。

近日,一项发表于Science Advances期刊的新研究向我们描述了不同器官的分子时钟是如何协同控制系统性代谢节律的。该研究是由美国加利福尼亚大学Paul Petrus教授以及一支跨学科研究团队共同完成,研究人员来自表观遗传学及代谢、健康科学、计算机科学和生物医学等领域。


分子时钟如何协同控制系统性代谢节律,一直未被深入研究。该团队研究了小鼠中带有时钟基因Bmal1组织特异性表达的血清代谢组。实验结果表明,中央时钟(central clock)通过行为来调节代谢节律;实验结果也强调了各组织间的昼夜节律联系,凸显了中央时钟(用于控制信号传导)的重要地位。


https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abo2896


与地球周期同步

地球围绕自己的轴线以24小时为周期旋转;而地球上的生命体已将这种进化特征改编为遗传编码的分子时钟(称为核心时钟机制,core clock machinery)。哺乳动物体内的每个器官都有一个分子时钟,它们可以合作调节昼夜节律稳态。


各器官基于代谢波动来互相交流,这些代谢波动考虑了各组织的供求关系。在这项研究中,Petrus教授和团队成员探索了特定组织的分子时钟是如何调节系统性代谢。他们分析了局部时钟(local clocks)在驱动特定组织间新陈代谢时间性协同(temporal metabolic coherence)方面的作用——这些组织包括血清、肝脏和肌肉等;该新陈代谢时间性协同过程耗时可长达24小时,以调节昼夜节律稳态。


代谢节律与核心时钟机制有关——核心时钟机制包含了一个24小时同步的转录翻译反馈回路。为了研究核心时钟机制,研究者探索了基因敲除动物模型中Bmal1基因时间特异性表达:研究者敲低了他们所感兴趣的基因,以期理解特定分子机制对核心时钟、代谢调节的影响。


关于此研究


在实验过程中,研究人员在24小时的昼夜周期内每四小时对小鼠实施安乐死,并从所有小鼠队列中收集血清。他们通过液相色谱-质谱(LC / MS)对小鼠血清进行全代谢组分析。通过对循环代谢物的观测,研究者在野生型(也称为“正常型”)小鼠队列中,发现了显著的昼夜节律振荡;但被敲除了Bmal1基因的小鼠却失去了这些代谢节律性——但半胱氨酸-S-硫酸盐(cysteine-S-sulfate)除外。


上述结果证实了Bimal1表达对循环代谢物振荡的重要性;也再次确认了:仅靠孤立的局部外周时钟(local peripheral clocks in isolation),是不足以驱动大部分昼夜节律代谢输出物进入循环系统的。这也进一步表明,大多数循环代谢物是依赖于其他组织的分子时钟(即组织分子时钟间的通讯协同)来进行节律性循环。


脑钟

代谢节律通常依靠食物摄入、体内能量储存来维持。因此,节律性进食对全身代谢振荡起着决定性作用。行为节律(behavioral rhythms)通常由位于视交叉上核的中心时钟调节——中央昼夜节律起搏点位于该中心时钟内,并高度表达Syt10基因


研究者将持小鼠续置于黑暗之中,并将其表达Syt10的神经元进行Bmal1敲除,结果发现这使得小鼠出现了心律失常行为。经过进一步的实验,研究小组修复了Syt10神经元中的Bmal1表达,以期了解该修复过程是否恢复了关于代谢、进食行为、自主活动量等方面的行为节律。


研究团队发现,被恢复了Bmal1表达的小鼠,其体重获得了部分挽救——包括总活动量、食物摄取、肥胖等方面。关于行为及代谢的昼夜节律也部分获得恢复。这种部分恢复表明,行为节律的完全恢复还需要大脑其他类型细胞中分子时钟的参与。

研究数据还表明,中央时钟对驱动大多数昼夜循环代谢节律而言至关重要——其相位和振幅则需要其他分子时钟来进行额外调节。


新陈代谢与核心时钟


通过超过24小时的RNA测序,研究者进一步探索了在没有外周时钟(peripheral clocks)参与的情况下,中央时钟能以何种程度来调节转录振荡(transcriptional oscillations)。他们发现,某些调节机制似乎通过全身性代谢来实现,并独立于核心时钟机制之外。


研究者进一步展示了葡萄糖代谢对于昼夜节律系统的依赖性——而全身性葡萄糖稳态则调节着多个器官中的分子时钟。研究结果强调了调节葡萄糖稳态的重要性,甚至也为倒班性质工作与糖尿病发生之间的关系提供了相关证据。


该团队还研究了中央时钟调节全身代谢的过程。结果显示,节律性喂养的建立,可以使得超过56%的Bmal1基因敲除小鼠恢复自身循环代谢节律。


展望

通过这种方式,Petrus教授及其同事剖析了昼夜节律器官间交流的复杂机制,展示了中央时钟是如何通过调节“进食-禁食”节律,从而在很大程度上驱动全身性节律。


此研究工作强调,食物是一项主要的同步因素(synchronizing factor)——作为中央昼夜节律重要的起搏点,视交叉上核的作用有赖于食物的摄取节律。研究也展示了中央核心时钟(central core clock)是全身性代谢节律的驱动者。在未来,研究工作将聚焦外周时钟与代谢节律之间的关系,以期应用于昼夜节律紊乱相关的临床治疗。(转化医学网360zhyx.com)



参考资料:

https://phys.org/news/2022-07-central-core-clock-machinery-majority.html

注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。

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