【PNAS】惊！小小分子竟可以防止肿瘤细胞扩散

莱顿的化学家与约克大学（英国）和理工大学（以色列）的同事一起发现了一种小的糖样分子，在癌症期间可以保持肿瘤周围组织的完整性。这种分子可以防止肿瘤细胞从原发癌部位扩散到体内的其他部位定居。同时已经证明，糖样分子显著减少了癌症在小鼠中的扩散，为临床应用的发展铺平了道路。该项研究发表在《Proceedings of the National Academy of Sciences》上。

https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.2203167119

癌症转移

为什么癌症如此致命呢？因为癌症会进行转移，即癌细胞扩散到体内远处的部位。转移的形成取决于癌细胞从原发肿瘤部位分离的能力，和通过血管壁和组织屏障侵入到达次级生长部位的能力。这种转移性侵袭过程需要一种被称为酶的生物分子，它们可以消化细胞周围空间中的蛋白质和糖，使癌细胞能够通过随后的间隙。

细胞周围一类丰富的糖是硫酸乙酰肝素，它们是一种长链状分子，有助于稳定细胞外空间的完整性。硫酸乙酰肝素糖被一种叫做肝素酶的酶消化，这种酶的作用是切断“链”，从而削弱细胞周围的空间。转移性癌细胞产生大量的肝素酶，这有助于它们在体内扩散。因此，抑制肝素酶是抗癌治疗的主要靶点。

实验测试

研究人员开发并测试了一种新的糖样分子，它与乙酰肝素酶反应，其3D结构首先由约克小组解决。一旦新分子被结合，肝素酶就无法结合或切断细胞周围的肝素糖链。通过这种方式，细胞周围的组织保持坚固，并且无法被移位的细胞访问。

在约克，化学系的Gideon Davies教授和Liang Wu博士展示了酶抑制剂如何抑制肝素酶。研究小组现在正在研究如何进一步改进分子和肝素酶在肿瘤生长和转移中的作用。

Davies教授说：“看到这项工作从酶结构和功能的基础研究发展到具有有效抗癌活性的小分子，真是太棒了。这真的很令人兴奋。”

以色列理工学院的研究人员研究了肺癌、乳腺癌和血癌小鼠模型中的新分子。虽然现在确定新分子是否会达到临床应用还为时过早，但结果是有希望的，所涉及的研究所已经申请了该分子的专利。来自莱顿大学的Hermen Overkleeft教授说：“现在我们必须找出该化合物是否稳定，对人体安全，最终以足够的数量到达正确的位置，等等。”

研究意义

肝素酶是负责细胞外硫酸乙酰肝素分解的主要人类酶，在过度表达时强烈驱动转移。很少有有效的肝素酶抑制剂是已知的，迄今为止最有效的分子具有具有多种脱靶效应的非药物样结构。我们进行了肝素酶抑制剂的结构引导开发，其与酶活性位点共价结合以引起不可逆抑制。这些抑制剂具有肝素酶特异性，可减少动物模型中的转移，其疗效与当前“同类最佳”化合物相当。我们的分子是少数几种可以严格和特异性地抑制肝素酶的药物之一。像这样的小的，定义明确的分子可能比迄今为止已经尝试过的大型异质多糖更容易发展成临床药物。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.2203167119

https://phys.org/news/2022-07-small-molecule-tumour-cells.html

https://medicalxpress.com/news/2022-07-chemists-molecule-tumor-cells.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊