【Cell】重磅！肿瘤中竟然隐藏着免疫细胞中枢？哈佛大学牵头多所知名研究所带你揭开肿瘤的新奥秘！

人体中的肿瘤就像一座处于战争中的城市，在其中熙熙攘攘地分布着癌细胞、免疫细胞、血管、信号分子，还被四周的组织包围着。通过对这些角色进行简单的研究，你会了解它们之间的战争的一些基本概况，但是你并不能由此知道它们的组织方式和在战争中运用的策略。

为了更好地了解这些角色在它们的战争中各自是如何运作的，一组研究人员对这个战斗机制做了深入探索，并且从他们的研究和实验中有了新的认识。他们发现，在一些人类结肠直肠肿瘤中，免疫细胞会聚集在一起，就像很多士兵在列队作战。通过使用单细胞分析和成像技术的独特组合、新开发的数据分析方法，科学家们发现了以前在肿瘤中未观察到的细胞空间组织水平。

他们将研究成果发表在《Cell》杂志一篇题目为“Spatially organized multicellular immune hubs in human colorectal cancer”的文章中：

在这项研究中，他们发现：在某些类型的结肠直肠癌中，免疫细胞的相互作用构成的网络更容易被免疫系统“看到”。这说明：含有这些中枢的癌症更有可能对免疫疗法的这种癌症药物产生反应，这种药物会刺激免疫系统然后杀死癌细胞。来自麻省理工学院布罗德研究所和哈佛大学、麻省理工学院麻省总医院、布里格姆妇女医院、恒大免疫疾病中心、哈佛医学院、达纳法伯癌症研究所的科学家们表示：这项研究成果将会为如何让其它肿瘤患者对此类治疗产生更好的效应提供启发。

Nir Hacohen解释道：“通过分析肿瘤中每个细胞的活动，我们能够监听细胞之间的交流，并分辨出以前我们看不见的组织。”他是布罗德研究所细胞回路项目的联合主任、该研究的资深合著者、麻省总医院癌症免疫学中心主任、哈佛医学院教授。

其他的资深作者包括：布罗德研究所成员、哈佛医学院副教授、布莱根妇女医院科学家、恒大免疫疾病中心核心教员Ana Anderson、该研究开始时布罗德研究所的核心成员Aviv Regev、布罗德克拉曼细胞天文台单细胞基因组学的高级主任Orit Rozenblatt-Rosen。

产生不同免疫反应的肿瘤

从遗传和分子水平的角度出发，大肠癌可分为两种类型。错配修复缺陷(MMRd)肿瘤不能正确修复细胞分裂时在DNA中出现的错误，从而会导致癌细胞突变的积累，这些肿瘤通常对新的免疫疗法有反应。另一方面，错配修复熟练(MMRp)肿瘤不会积累那么多突变，对现有免疫疗法的反应也不好。

博士后研究员Karin Pelka、Matan Hofree和Jonathan Chen是这项新研究的第一作者，他们想要探究MMRd和MMRp肿瘤中免疫细胞功能的差异。研究人员与波士顿多家医院的医生和恒大中心的免疫学家合作，从尚未接受任何治疗的患者中收集了34例MMRd和29例MMRp结直肠肿瘤。利用布罗德研究所的云计算能力，该团队分析了来自这些肿瘤的近40万个细胞，使用单细胞RNA测序对它们进行分析，这使他们能够更准确地找出有哪些基因在每个细胞中表达。

Anderson说:“为了更有效地探索肿瘤这样的复杂系统，我们需要一个由具有不同专业知识的研究人员组成的小组，对细胞组织进行研究。通过来自多个机构的合作团队一起研究，我们能够让这项独特的研究更好地进行，并且对免疫细胞在肿瘤中的组织方式有了新的认识。” 

此前，研究人员利用这种数据将细胞聚类成离散的类别，然后再描述每种细胞类型的基因表达模式。然而，Hacohen、Regev、Pelka、Hofree和Chen研发了一套新的数据分析方法，用来研究更细微的基因活动程序和不同细胞中的程序是如何相互连接和协调的。

利用这些新的分析工具，研究小组发现：特定的基因程序和细胞类型只存在于MMRd肿瘤中，这些肿瘤对免疫治疗更敏感。此外，只有MMRd肿瘤的某些亚群显示出与抗肿瘤免疫相关的细胞活性和基因程序。

免疫活动中枢

科学家们随后寻找了在不同细胞类型中相互协调的基因程序——当一个基因程序的表达增加或减少时，另一个程序也会随之改变。

Pelka解释道：“我们意识到，通过了解肿瘤的单个部分和细胞类型只能让我们找到一部分答案，我们需要了解每个细胞在做什么和细胞设如何相互协作来完成它们的任务的。”

分析显示，恶性肿瘤细胞与两种类型的免疫细胞：T细胞和骨髓细胞，它们之间可能存在相互作用并启动了特定的基因程序。为了了解表达这些基因程序的细胞是如何在肿瘤内部组织起来的，研究小组在显微镜下分析了来自患者的肿瘤样本，重点研究了具有协调基因程序的T细胞和癌细胞之间的相互作用，这使得他们能够锁定位于肿瘤深处的免疫细胞集束中心。

Regev说:“通过观察不同细胞类型中的共变程序，我们对这个复杂的肿瘤生态系统提供又有了一个新视角。”科学家们还注意到，与MMRp肿瘤相比，MMRd肿瘤（对免疫治疗反应更好)内中枢细胞的发生率更高。他们假设中枢可能与肿瘤对治疗的反应有关。Hofree说:“令人震惊的是，我们在计算分析中预测的一些最强的相互作用信号，实际上是可以观察到的细胞空间组织中心。”

如图所示，在人类结直肠肿瘤的一个子集中，免疫细胞，如激活的和潜在的肿瘤反应性T细胞(白色、绿色和红色)，围绕着恶性细胞(蓝色)表达分子(黄色)组织成“枢纽”，吸引免疫细胞

Chen说：“事实证明，这些肿瘤的免疫是相当有组织的，而不是扩散的，特别是当我们观察MMRd肿瘤时，这些清楚的结构包含了活跃的免疫细胞。”

该研究小组目前正计划进行使用相同的方法跟踪结肠直肠癌中的免疫细胞在免疫治疗过程中将如何改变它们的基因表达模式和彼此之间的交流。正如Rozenblatt-Rosen所说，这项研究成果有望为未来研究癌症细胞间组织的领域提供新的思路和灵感。（转化医学网360zhyx.com）

原文链接：

https://medicalxpress.com/news/2021-09-immune-cell-hubs-tumors.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。