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【Cell子刊】大规模全基因组关联研究——早筛新生儿急性淋巴母细胞白血病

首页 » 《转》译 2021-09-14 转化医学网 赞(2)
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导读
最近,刊登在《American Journal of Human Genetics》上的一项研究表明,在一项大规模的全基因组关联研究中,发现在遗传上易产生大量淋巴细胞的儿童,尤其与单核细胞、中性粒细胞和血小板相关,会增加儿童患急性淋巴母细胞白血病(ALL)的风险,增加20%或更多。检测这些细胞的存在也可能将成为常规新生儿早筛的一部分,进行风险评分,并可以及时采取预防措施。

急性淋巴母细胞白血病(ALL)是一种涉及白细胞(淋巴细胞)的癌症,是最常见的儿童癌症,占所有癌症诊断的25%。它也是导致儿童癌症死亡的主要原因之一。虽然化疗提高了治愈率,但癌症治疗是“有毒的”。幸存者一生中面临心脏病、肺病、神经认知缺陷以及继发癌症风险增加的风险


现在,发表在《American Journal of Human Genetics》上的一项新研究表明,出生时具有产生更多淋巴细胞的遗传倾向的儿童,尤其是与其他类型白细胞相关的,他们患ALL的风险更高。这一发现有助于开发新生儿风险模型,从而制定早期干预策略。研究人员发表了一篇题为“Genetic determinants of blood-cell traits influence susceptibility to childhood acute lymphoblastic leukemia”的文章。



通讯作者、南加州大学凯克医学院遗传流行病学中心助理教授、南加州大学诺里斯综合中心成员Adam de Smith说:“我希望我们的研究能够帮助确定出生时白血病风险最高的儿童。一个理想的目标是,未来的新生儿筛查中能够包括白血病前期筛查。”


过去的基因研究在基因组上确定了十几个与儿童ALL相关的位置。注意到这些与基因组中——血细胞特征(如白细胞计数)变异相关的位置相匹配,南加州大学的研究小组受到启发,研究淋巴细胞过度生成与ALL发病风险之间的关系。


该研究发现,在遗传上易产生大量淋巴细胞的儿童患ALL的风险增加20%或更多。这项研究还揭示了淋巴细胞数量与其他关键血细胞比例的重要性


de Smith说:“我们的研究是第一次寻找淋巴细胞与某些其他血细胞的比率——淋巴细胞与单核细胞的比率、淋巴细胞与中性粒细胞的比率以及淋巴细胞与血小板的比率相关的基因变异。看起来,产生大量淋巴细胞的不仅仅是遗传倾向,还有这些淋巴细胞与其他血细胞类型的关系。”



根据英国生物库40多万人的数据,研究人员对血细胞性状进行了两阶段全基因组关联研究(GWAS),随后对2666例ALL病例和60272名对照个体进行了分析。该生物库的数据来自欧洲血统的成年人,但在美国,尤其是拉丁美洲儿童比非拉丁美洲儿童患ALL的风险更高。在未来,de Smith 希望将血细胞特性研究的重点特别放在儿科和拉丁美洲人群上


导致白血病的原发性和继发性DNA突变


当骨髓细胞的DNA发生突变时,就会发生ALL正常情况下,细胞生长和死亡的速度是固定的,但在ALL中,基因突变指示骨髓细胞继续生长和分裂。血细胞的产生失去控制,骨髓产生不成熟的细胞,这些细胞发展成白血病白细胞,称为淋巴母细胞。这些异常细胞无法抵抗感染,并“挤走”健康的白细胞、红细胞和血小板。


这种疾病被认为是两个事件的结果。高达二十分之一的儿童出生时有一种称为白血病前克隆的初始基因突变在大多数情况下,这些白血病前细胞不会发展成白血病。但是,对于发育为ALL的儿童来说,第二个突变是由生物事件触发的。一个流行的理论是,如果儿童的免疫系统不能正常发育,这些继发性突变可能会发生,导致白血病。


南加州大学的研究概述了两个假设,即淋巴细胞的过度产生如何在导致白血病的事件中发挥作用。遗传上易产生淋巴细胞过多的儿童,其白血病前细胞增加,随后发生继发性突变的可能性增加。另一个独立但并非相互排斥的假设是,淋巴细胞的过度产生可能是导致免疫系统在生命早期无法对感染作出正常反应的因素。


白血病的风险评分促进早期预防


研究人员的理论,与流行的儿童白血病“延迟感染”理论以及当前预防该疾病发病的研究相一致。如果儿童在婴儿时期没有充分接触到感染和微生物,他们的免疫系统可能无法正常启动。为此研究人员正在开发益生菌以及其他潜在的干预措施,以防止导致ALL的继发性突变。


在未来,de Smith设想可以根据遗传风险因素(包括淋巴细胞过多)以及非遗传风险(如出生体重高或计划剖腹产)为新生儿进行风险评分。ALL风险评分高的儿童可以接受早期干预治疗


为了与这一研究方向保持一致,de Smith将参与领导迄今为止最大规模的研究,利用新生脐带血细胞研究子宫内白血病前期克隆检测这些细胞的存在也可能最终成为常规新生儿筛查的一部分,以应对所有ALL风险,并最终采取预防措施。(转化医学网360zhyx.com)


参考资料:

https://medicalxpress.com/news/2021-09-factor-common-childhood-cancer.html

注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。

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