【Nature】重磅！恶性脑肿瘤又出新疫苗啦！早期试验安全有效（附其他脑瘤疫苗介绍）

神经胶质瘤是最常见的恶性原发性脑瘤，是目前发病率最高的原发性颅脑肿瘤，占所有原发性脑瘤的近四分之一，占所有恶性肿瘤的四分之三。胶质母细胞瘤（或多形性胶质母细胞瘤）是最常见和最具侵袭性的胶质瘤类型，占所有胶质瘤的一半以上。

对于这种肿瘤，目前没有任何治愈方法，治疗很困难：一是因为胶质母细胞瘤会将触角伸入大脑，而不是形成医生可以瞄准和移除的固体肿块，所以想将它们完全清除是不可能的；二是因为大脑有一个保护层叫做血脑屏障，因此绝大部分的抗癌药都无法到达脑瘤的部位。因此临床迫切需要新的治疗方式。而疫苗又是人类在疾病产生前预防的最佳手段。

近日，德国癌症研究中心，海德堡国家肿瘤中心（NCT） Michael Platten 团队研制出了一种靶向 IDH1 突变的肿瘤疫苗（IDH-vac）。这种肿瘤疫苗可以在患者体内有效激活抗肿瘤免疫应答反应，发挥抗肿瘤效应。该研究成果发表在顶级期刊《Nature》上，题为“A vaccine targeting mutant IDH1 in newly diagnosed glioma”。

图    来源：《Nature》

肿瘤基因组中的突变通常会导致癌症中典型的蛋白质变化。疫苗可以提醒患者的免疫系统注意这些突变的蛋白质。近期科学家们就第一次完成了一项临床试验，测试针对恶性脑瘤的突变特异性疫苗。结果证明这种疫苗安全的，并且可以在肿瘤组织中引发所需的免疫反应。

研究表明在许多情况下，弥漫性胶质瘤具有一个共同特征：在70％以上的患者中，肿瘤细胞具有相同的基因突变。DNA中相同的错误会导致在 IDH1 酶中交换单个特定的蛋白质构件，这产生了一种新的蛋白质结构，称为 neo-epitope，可以被患者的免疫系统识别为异源。

Platten的团队几年前已经获得了具有特征性突变的IDH1蛋白片段的人工版本。这种突变特异性肽疫苗能够阻止IDH1突变的癌细胞在小鼠中的生长。在2019年，Platten因这一发现而获得了德国癌症奖。

目前，针对各类癌症研发的预防性和治疗性的疫苗已纷纷问世，成为可以阻止疾病的进展，预防复发，甚至作为治疗方法帮助人类战胜癌症的新武器。

受这些结果的鼓舞，Platten和一组医生决定在I期研究中首次对新诊断为IDH1突变神经胶质瘤（WHO III和IV级星形细胞瘤）的患者进行突变特异性疫苗的测试。该研究由德国几个不同中心的33位患者参加，该研究得到了海德堡国家肿瘤疾病中心（NCT）和德国癌症学会的神经肿瘤学工作组（NOA）的支持。除了标准治疗外，他们还接受了多肽疫苗治疗。

在任何接种过疫苗的患者中，医生均未观察到任何严重的副作用。在93％的患者中，免疫系统对疫苗肽表现出特异性反应，无论患者的遗传背景如何，免疫系统均会表现出特异性反应，而遗传背景决定了免疫系统重要的呈递分子HLA蛋白。

研究表面，在完全接种疫苗的患者中，治疗后的三年生存率为84％，在63％的患者中，在此期间肿瘤没有发展。在其免疫系统对疫苗产生特异性反应的患者中，共有82％的患者在三年内没有肿瘤发展。 

虽然研究团队的 Michael Platten 教授说：「在没有对照组的情况下，我们不能从这项早期研究中得出任何关于疫苗效力的进一步结论。」但是，这项 I 期临床研究的结果已经初步证实了这种靶向新抗原 IDH1（R132H）的肿瘤治疗性疫苗的安全性、耐受性和有效性，提供了开发一种更有效、更长期地抑制这些肿瘤的治疗方法的潜力，给广大脑胶质瘤患者带了希望的曙光。在这项后续研究中，该团队将 IDH1-vac 疫苗与检查点抑制免疫疗法结合起来。

研究人员还准备进行II期研究，希望首次检查IDH1-vac 疫苗是否比单独的标准治疗产生更好的治疗效果。 

什么是癌症疫苗

由于癌细胞表面存在特殊的蛋白质，癌症疫苗通过靶向这些蛋白质，然后免疫系统可以特异性地消除癌细胞，同时不伤害正常的细胞。

癌症疫苗的分类

目前癌症疫苗分：预防性癌症疫苗和治疗性癌症疫苗。

预防性癌症疫苗：

人类乳头瘤病毒（HPV）疫苗可预防与HPV感染相关的宫颈癌，肛门癌，喉癌，阴道癌，外阴癌和阴茎癌；

HBV疫苗预防与HBV感染相关的肝癌。

治疗癌症的疫苗：

Sipuleucel-T（Provenge）：FDA批准的首个治疗性树突细胞疫苗，用于治疗激素疗法耐药的晚期前列腺癌；

Talimogene laherparepvec（T-VEC）：FDA批准的首款溶瘤病毒疫苗，用于治疗晚期黑色素瘤。它是由疱疹病毒制成的，能够产生细胞因子，可增强免疫系统，并在短时间内引起流感样症状。

治疗性癌症疫苗主要分为：

• 肿瘤全细胞疫苗

• 树突细胞（DC）癌症疫苗

• 蛋白多肽疫苗

• 基因疫苗

脑瘤疫苗——NeoVax

新抗原疫苗NeoVax，是Dana-Farber 医学博士Catherine Wu首创的。

NeoVax是一种个性化的实验性新抗原疫苗，旨在识别癌症特异性蛋白质（即新抗原），是特异性存在于癌细胞中但不存在于正常细胞上的的蛋白质。目前正在脑瘤，肾癌，黑色素瘤中开展临床试验，在脑瘤的临床数据显示中位无进展生存期PFS达到16.8个月。

这项研究也在2021年初，刚刚登上了国际重磅癌症期刊《Nature medicine》。

脑瘤疫苗——SurVaxM

SurVaxM也称为SVN53-67 / M57-KLH，是一种免疫疗法，也是一款全球首创的肽模拟肿瘤疫苗。

这是一种靶向survivin的肽疫苗，survivin是一种有助于癌细胞不受控制地生长的蛋白质。一项针对胶质母细胞瘤脑癌患者的研究发现，接种疫苗的人的寿命大约是预期的两倍。 接受SurVaxM的患者的中位总体生存时间为30.5个月，而接受标准护理的患者为14.8个月。

目前该药的Ⅱ期临床研究的表明，免疫疗法SurVaxM疫苗即使在最难治疗的患者亚组中也具有安全性，良好的耐受性，并且能够延长生存期延长的生存期。

由于这是一种合成疫苗，是由天然氨基酸制成的，并且在产生免疫反应时会分解，因此副作用很小。

MimiVax公司的SurVaxM疫苗是Roswell Park发明的，于2017年被美国食品和药物管理局（FDA）授予了孤儿药称号。

脑瘤疫苗——IGV-001

IGV-001首先从收集GBM患者手术切除的肿瘤细胞开始，然后经过IGF-1R反义寡核苷酸（IMV-001）处理，将肿瘤细胞推向受控细胞死亡。最后将这些处理过的细胞再次混合过量的IMV-001（作为佐剂）置于渗透室中，最后在手术后的24小时内植入患者的腹部。植入时间达到48小时后，将其取出，完成疫苗接种全过程。这一创新疫苗已经被美国FDA授予孤儿药资格。

在2019年美国癌症研究协会年会（AACR 2019）上，Imvax公司公布了IGV-001治疗GBM的1b期临床试验的中期研究结果，结果显示：在新诊断的GBM患者中，接受IGV-001治疗的患者的总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)优于接受标准治疗的患者。

此外，在2020年5月份完成的最终试验结果也证实了IGV-001的疗效。该公司预计在2021年初进行IGV-001治疗新诊断GBM患者的2期临床试验。

脑瘤疫苗——DC（树突状细胞）疫苗

2017年4月14日一项针对11例胶质母细胞瘤患者的Ⅰ期临床研究发现，患者接受在研DC疫苗和替莫唑胺的联合治疗后，其生存期超过了五年，相关试验结果发表在《Clinical Cancer Research》期刊上。

脑瘤疫苗——寨卡减毒活疫苗

2017年，军事医学研究院秦成峰团队与合作人员共同发现寨卡病毒可以特异地感染和杀伤神经前体细胞和神经干细胞 ，并因此研发了不同类型的寨卡减毒活疫苗。实验表明，该疫苗株颅内注射亦非常安全，不会导致任何神经症状和行为学异常，神经毒力比目前广泛使用的乙脑疫苗还要低。

该研究于2018年9月18日在线发表于美国微生物学会权威期刊mBio上。

脑瘤疫苗——树突细胞疫苗DCVax-L

专注于开发个体化癌症疫苗的 Northwest Bio 公司曾公布了一项III期临床试验的结果，显示树突细胞疫苗DCVax-L提高了新诊断胶质母细胞瘤患者的生存率，最长生存期超过3年，已超过标准治疗的2~3倍，相关数据发表在《Journal of Translational Medicine》上。

研究发现，来自两组的患者手术后中位生存期为23.1个月，与先前研究中单独使用标准治疗相比，中位生存时间延长了8个月。

2015年，英国医疗和保健产品管理局（MHRA）为 DCVa x-L颁发了"潜力创新药" （PIM）资质。DCVa x-L疫苗是 M H R A自2015年 4月启动"新药试用计划"（EAMS）新政以来授予的第一个"潜力创新药"。这项创新药认定被认为是英国版"突破性药物"评审。

结语

相信在不久的将来定会涌现出越来越多的治疗新技术和新型药物针对难治性胶质母细胞瘤。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

【1】https://medicalxpress.com/news/2021-03-first-ever-vaccine-malignant-brain-tumors.html

【2】https://www.nature.com/articles/s41586-021-03363-z

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。