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【Cell】又一个“叛徒”!癌细胞能量不够 神经细胞竟送去营养

首页 » 《转》译 2020-11-03 转化医学网 赞(2)
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导读
随着医学技术的进步,大部分癌症的生存率都在提高,但是有一个例外,那就是胰腺癌,绝大部分患者在诊断胰腺癌半年内死亡,是所有的恶性肿瘤中生存率最差,死亡率最高的,所以胰腺癌也被称为“癌中之王”。


  胰腺癌难治主要就是由于它的恶性程度非常高,而且很容易出现癌细胞转移和扩散的情况,对周围的组织和器官造成损害。近日,有一项新研究表明,胰腺癌细胞在缺乏能量时,会分泌一种叫做神经生长因子的蛋白质,这种蛋白质会指示神经细胞的轴突延伸,使其深入肿瘤,而轴突会分泌丝氨酸,使胰腺癌细胞免于饥饿并恢复生长。

  该研究于11月2日发表在《细胞》杂志,题为“Neurons Release Serine to Support mRNA Translation in Pancreatic Cancer”。该研究首次表明轴突,即传递信号的神经元细胞的延伸区域,通过在营养缺乏的区域分泌丝氨酸来为癌细胞提供代谢支持。

  该研究针对胰腺导管腺癌(PDAC),这是最致命的胰腺癌,其五年生存率低于10%。这种肿瘤会促进压迫血管的致密组织的生长,从而减少如丝氨酸之类的血源性营养物质的供应。该氨基酸是蛋白质的基本组成部分,是癌细胞增殖所必需的。

  这项新研究发现,饥饿的胰腺癌细胞会分泌一种叫做神经生长因子的蛋白质,这种蛋白质会指示神经细胞的轴突延伸,使其深入肿瘤,而轴突会分泌丝氨酸,使胰腺癌细胞免于饥饿并恢复其生长。

图解摘要
  该研究的通讯作者,纽约大学朗格尼医学中心放射肿瘤学系系主任Alec Kimmelman博士表示:“我们的研究证明,胰腺癌是典型的‘代谢拾荒者’。神经细胞将营养物质从血液中转移到更严格的胰腺肿瘤微环境中,是一种奇特的适应方法,或许人们可以开发干扰这种独特灵活性的治疗方法。”
  研究发现,丝氨酸缺乏的胰腺癌细胞利用了信使RNA(mRNA)链(DNA指令的副本)翻译蛋白质的过程。该过程使用密码子将碱基链翻译为氨基酸,其中,核糖体则负责读取每个密码子,以正确的顺序将氨基酸连接在一起,但是如果缺少可用的氨基酸,核糖体就会失速。
  出乎意料的是,研究小组发现,丝氨酸缺乏的胰腺癌细胞更显著地减慢了两个丝氨酸密码子(TCC和TCT)被翻译成氨基酸链的速度。在丝氨酸缺乏的情况下,这种动态性使癌细胞将某些蛋白质的产量减至最少(以保持饥饿时的能量储存),但还会继续生产如神经生长因子(NGF)之类的压力适应性蛋白质,而这种蛋白质恰好由TCC和TCT密码子编码。
  已知NGF和其他因素会刺激神经生长并伸入胰腺肿瘤,促进肿瘤生长。研究人员表示,该研究首次表明轴突,即传递信号的神经元细胞的延伸区域,通过在营养缺乏的区域分泌丝氨酸来为癌细胞提供代谢支持。
  近年来,该研究小组做了众多探索胰腺癌细胞获取能量的方式的研究。他们在2016年的一项研究表明,胰腺癌细胞向邻近的星状细胞发送信号,并使它们将自己的细胞部分分解为可被肿瘤利用的构件。然后,2019年12月的研究发现,胰腺肿瘤细胞还劫持了正常细胞通过其外膜汲取营养素的巨胞饮过程。有趣的是,这项新研究发现星状细胞和巨胞饮作用不能为这些癌细胞提供足够的丝氨酸来生长,而是需要轴突递送。
  研究人员对这项研究的潜在应用前景进行了展望,他们发现饲喂无丝氨酸饮食的PDAC肿瘤小鼠的肿瘤生长速度降低了50%。为了超越单纯饮食所能达到的效果,研究人员还使用美国食品和药物管理局批准的一种叫做LOXO-101的药物来阻止轴突进入PDAC肿瘤。该药物阻止与神经生长因子(也称为TRK-A)相互作用的神经元表面受体蛋白的活化,从而抑制神经元将其轴突伸入肿瘤的能力。
  研究小组表示,仅使用这种药物并不会减慢小鼠中PDAC肿瘤的生长,但与无丝氨酸饮食相结合时,它可以使PDAC的生长速度进一步降低50%。这表明神经对于支持丝氨酸剥夺的肿瘤区域中的PDAC细胞生长是必要的。

  该研究的第一作者,Kimmelman实验室的博士后Robert Banh说:“由于TRK抑制剂已被批准用于某些癌症的治疗,这或许能与低丝氨酸饮食相结合,并对那些约40%的不能产生丝氨酸的PDAC肿瘤患者具有价值。然而这种方法是否可以通过限制营养供应来减少肿瘤复发,还有待在临床试验中得到证实。”(转化医学网360zhyx.com)


参考资料:
【1】<https://medicalxpress.com/news/2020-11-nerves-pancreatic-cancer-cells-starving.html>
【2】<https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)31322-2>
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