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【Nature】首次证实!神经炎症会增加患阿尔茨海默症的风险

首页 » 《转》译 2020-09-07 转化医学网 赞(2)
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导读
早前已有研究指出,炎症似乎会增加患阿尔茨海默症的风险,但一直没有直接证据。近日,斯隆凯特琳研究所的研究人员指出,首个直接证据表明,神经炎症会增加阿尔茨海默症的发病风险,这为调控大脑免疫系统来对抗阿尔茨海默症和神经退行性疾病带来希望。
  阿尔茨海默症是一种神经退行性疾病,其特征是大脑中有大量β-淀粉样蛋白团块的聚集。究竟是什么导致了这些团块(斑块),以及它们在疾病进展中扮演了什么角色,这对制定预防和治疗策略非常重要。β-淀粉样蛋白团块一直以来都是一个活跃的研究领域。
  最近的研究发现,β-淀粉样蛋白具有抗病毒和抗菌的特性,这表明免疫系统对感染的反应与阿尔茨海默病的发展之间可能存在联系。斯隆凯特琳研究所(Sloan Kettering Institute)的化学生物学家现在已经发现了这种联系的明确证据:一种叫做IFITM3的蛋白质参与了对病原体的免疫反应,它也在斑块中淀粉样蛋白的积累中发挥了关键作用。

  斯隆凯特琳研究所的生物化学家李月明(Yue Ming Li)博士表示,“我们已经知道免疫系统在阿尔茨海默症中起着重要作用,例如,它有助于清除大脑中的β-淀粉样斑块,这是第一次直接证明免疫反应有助于β-淀粉样斑块的产生,β-淀粉样斑块的产生是阿尔茨海默病的主要特征。”


  脑内聚集的β-淀粉样蛋白斑块(黄色)是阿尔茨海默症的重要特征

     该论文在9月2日发表在《自然》杂志上,题为“The innate immunity protein IFITM3 modulates γ-secretase in Alzheimer’s disease”。


  李博士和他的团队发现,IFITM3改变了一种叫做γ-分泌酶的酶的活性,这种酶将前体蛋白质切割成构成斑块的β-淀粉样蛋白片段。他们还发现,去除IFITM3会降低γ-分泌酶的活性,从而减少了在该疾病小鼠模型中形成的淀粉样斑块的数量。


 γ-分泌酶的作用图解
  神经炎症,或者说大脑的炎症,已经成为阿尔茨海默病研究中的一个重要研究方向。炎症标志物,如某些被称为细胞因子的免疫分子,在阿尔茨海默症小鼠模型和阿尔茨海默病患者的大脑中得到增强。李博士的研究首次通过IFITM3提供了炎症与斑块发展之间的直接联系。

  科学家们知道,IFITM3的产生是由于入侵病毒和细菌激活免疫系统而开始的。这些观察结果,再加上李博士实验室的新发现,IFITM3直接促进了斑块的形成,这表明病毒和细菌感染可能会增加老年痴呆症发展的风险。事实上,李博士和他的同事发现,人脑样本中IFITM3的水平与某些病毒感染的水平以及γ-分泌酶活性和β-淀粉样蛋白的产生有关。


  研究人员发现,年龄是阿尔茨海默症的头号风险因素,小鼠体内炎症标志物和IFITM3的水平都随着年龄的增长而增加。
  他们还发现,IFITM3在一组晚发性阿尔茨海默症患者中呈上升趋势,这意味着IFITM3可能被用作生物标志物,以确定一组可能从针对IFITM3的治疗中获益的患者。
  研究人员的下一步计划是研究IFITM3如何在分子和原子水平上与γ-分泌酶相互作用,以及在动物模型中它是如何参与神经炎症的。他们还将探索IFITM3作为该疾病的生物标志物,并将其作为治疗该疾病的新药的潜在靶点。
  参考:
  【1】<https://medicalxpress.com/news/2020-09-links-inflammation-alzheimer-disease.html>
  【2】<https://www.nature.com/articles/s41586-020-2681-2>
  【3】https://mp.weixin.qq.com/s/xscfDLIn6_yZXe2u2zw
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