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【新发现】双刃剑!远古人类的基因既增强了现代人的免疫系统,也使其更脆弱

首页 » 《转》译 2020-07-28 转化医学网 赞(2)
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导读
加利福利亚大学圣地亚哥分校的科学家在《基因组生物学与进化》上发表在的一篇研究表明,通过分析远古人类尼安德特人和丹尼索瓦人以及现代人类基因组,发现至少在60万年前,这三种人的祖先中都发生了免疫细胞的进化。这些遗传变化可能增强了人体防御利用唾液酸进化的病原体的能力,但却造成了新的弱点。

  

最近,加利福尼亚州圣地亚哥大学(UCSD)传染病演变研讨会上,病理学家尼西·瓦尔基(Nissi Varki)指出,人类患有一系列致命疾病,包括伤寒、霍乱、腮腺炎、百日咳、麻疹、天花、脊髓灰质炎和淋病,不会影响类人猿和大多数其他哺乳动物。所有这些病原体都遵循相同的常见途径侵入人体细胞:它们操纵一种称为唾液酸的糖分子。数以亿计的这些糖散布在人体每个细胞的外表面,而人体中的唾液酸与类人猿中的唾液酸不同。

  人类独特的唾液酸本身曾经是防御疾病的一种手段,进化生动地说明了人类与微生物之间竞争。这场进化军备竞赛的竞技场是糖萼,一种保护所有细胞外膜的糖衣。它由从细胞膜长出的大量分子组成。唾液酸位于最高的分支顶端,称为聚糖糖链,扎根于膜深处的脂肪和蛋白质。
  从唾液酸的重要性和数量来看,它们通常是入侵病原体遇到的第一个分子。人类细胞表面覆盖一种唾液酸,N-乙酰神经氨酸(Neu5Ac)。但是类人猿和大多数其他哺乳动物也携带另一种,N-羟乙酰神经氨酸(Neu5Gc)。
  200多万年前,根据多种分子钟方法,6号染色体上的CMAH基因发生突变,使人类祖先不再能够产生Neu5Gc。相反,他们产生了更多的另一种唾液酸Neu5Ac。合著者之一,加州大学圣地亚哥分校(UCSD)的进化生物学家,帕斯卡·加涅克斯(Pascal Gagneux)说:“现代人类细胞的表面已经进行了一次远古时期的彻底改造。鸟类、一些蝙蝠、雪貂和新大陆猴子都分别进行了相同的进化变化。”
  该论文的资深作者,瓦尔基的配偶,加州大学圣地亚哥分校的医师科学家阿吉特·瓦尔基(Ajit Varki)认为,这种变化可能是为了抵御疟疾。感染黑猩猩的疟原虫不再能够与我们红细胞上改变的唾液酸结合。
  但在接下来的100万年左右的时间里,这种突变成为了一种不利条件,因为Neu5Ac成为了其他病原体的最爱入口。在加州大学圣地亚哥分校人类学学术研究和培训中心组织的传染病专题讨论会上,研究人员描述了多种疾病如何利用Neu5Ac进入细胞或逃避免疫细胞。
  冠状病毒似乎也不例外。大多数冠状病毒分两步感染细胞,首先识别大量的唾液酸作为结合位点,然后寻找亲和力更高的蛋白受体,如ACE2。阿吉特·瓦尔基(Ajit Varki)打了个比喻,可以想像它是一个初次握手或介绍,然后才可以要求约会。 有两个预印本表明,新冠病毒SARS-CoV-2在与ACE2受体结合并刺穿人类细胞之前,也与唾液酸对接。
  在过去的研究中,阿吉特和加涅克斯提出,细胞的改造和Neu5Gc的丢失甚至可能导致了人类新物种的起源。如果一个只有Neu5Ac唾液酸的女人与一个仍然表达Neu5Gc的男人交配,那么她的免疫系统可能会排斥该男人的精子或由此发育的胎儿。研究人员推测,这种生育障碍可能已在200多万年前,就将同族人口分为了不同的物种。
  但是唾液酸的变化也引发了病原体和人类祖先之间的新军备竞赛。在这项新研究中,研究人员扫描了6个尼安德特人,2个丹尼索瓦人和1000个人类的免疫基因,还观察了数十只黑猩猩,倭黑猩猩,大猩猩和猩猩。他们发现,进化变化明显改变了唾液酸结合免疫球蛋白型凝集素,后者通常位于人类免疫细胞表面并识别唾液酸。

  免疫球蛋白型凝集素(Siglecs)是分子哨兵:它们探测唾液酸,以了解它们是人体的熟悉部分还是外来入侵者。如果Siglecs发现受损或缺失的唾液酸,它们就会发出信号,提示免疫细胞激活,激发一支炎症军队攻击潜在的入侵者或清理受损的细胞。如果唾液酸反而似乎是人体自身细胞的正常部分,则其他抑制性Siglecs会抑制免疫防御,以免攻击自己的组织(如下图)。


  研究人员发现,现代人、尼安德特人和丹尼索瓦人在19号染色体CD33基因簇编码的13个Siglecs中,有8个基因组DNA发生了功能变化 。这种进化的热点仅发生在Siglec基因变体中,而不发生在染色体上的附近基因中,这表明自然选择支持这些变化,大概是因为它们有助于对抗靶向Neu5Ac的病原体。
  第一作者,肯塔基大学的进化生物学家纳兹尼恩·汗(Naazneen Khan)认为,类人猿没有表现出这些变化。鉴于古人类存在突变,这种进化的爆发一定是在60万年前,现代人血统分化之前发生;但200万年前,在CMAH基因发生突变之后,可能发生在现代人和尼安德特人的祖先的直立人身上。
  大多数Siglecs在免疫细胞上发现,但研究小组报告,一些经历了进化变化的人类Siglecs在其他类型的人类细胞中表达,包括在胎盘、子宫颈、胰腺、肠和大脑。尼西认为,Siglecs的出现可能是与感染这些组织的病原体激烈斗争的副作用。
  虽然最近发生突变的Siglecs保护人们免受病原体的侵害,但它们也可能导致其他疾病。某些经过基因改变的希格勒氏菌与炎症和自身免疫性疾病(如哮喘和脑膜炎)有关。研究人员认为,这些改变了的改变的Siglecs可能一直处于高度警戒状态,不会抑制针对人体自身组织的免疫反应。它们甚至可能使某些人更容易出现严重COVID-19中出现的失控炎症。
  德国汉诺威医学院糖生物学家丽塔·杰拉迪·沙恩(Rita Gerardy-Schahn)表示,这项研究强调了广泛的进化原理。这很好地表明,自然选择并不总是追求最佳解决方案,因为最佳解决方案一直在变化,短期内最适合的自然选择,可能就是明天的错误选择。
  参考:https://www.sciencemag.org/news/2020/07/ancient-microbial-arms-race-sharpened-our-immune-system-also-left-us-vulnerable
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