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【新发现】这种簇细胞可以标志“癌中之王”胰腺癌早期诊断

首页 » 《转》译 2020-04-19 转化医学网 赞(2)
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导读
近年来随着医学科技的进步,包括乳腺癌、宫颈癌、结肠癌在内的许多癌症的生存率都在提高。但是对于“癌中之王”胰腺癌的治疗进展却一直停滞不前,五年生存率只有5%至10%,绝大部分患者在诊断胰腺癌后半年内死亡,这与胰腺癌的早期诊断难度高,发现即晚期有很大的关系。因此更好地进行胰腺癌的早期诊断一直是提高胰腺癌生存率的重点。

  近日,来自美国加州索尔克生物研究所的研究人员利用胰腺炎小鼠模型发现了簇状细胞在胰腺炎进展和免疫中的重要作用,并于近期发表在杂志《Frontiers in Physiology》上,这一发现给胰腺癌早期诊断带来了一种新的生物标志物,有充足的研究前景。

  慢性胰腺炎是怎么和胰腺癌扯上关系的?
  胰腺炎以急性或慢性形式存在。急性胰腺炎是一种痛苦的短期疾病,突然发作,通常在治疗后数天内即可缓解。相比之下,慢性胰腺炎基本上无症状,逐渐发生,通常仅在出现并发症后才被诊断。这也是其难以早期诊断的原因之一。慢性胰腺炎的特征在于持续的炎症,纤维化和腺泡细胞化生(是指一种已分化组织转变为另一种分化组织的过程),并导致永久性胰腺损伤。急性胰腺炎反复发作也可发展为慢性胰腺炎。两种形式都有死亡危险,但是最大的风险在于慢性胰腺炎是胰腺导管腺癌(PDA)的显著已知危险因素,而后者的致死率在所有癌症中高居前列。
  健康胰腺的外分泌隔室主要由腺泡细胞组成,腺泡细胞产生并分泌消化酶和导管细胞,导管细胞将这些酶转运至十二指肠。在慢性损伤或致癌突变的条件下,分化的腺泡细胞经历化生或形态重塑,形成表达发育因子的导管样细胞。腺泡到导管上皮化生(ADM)被认为是一种在损伤后组织愈合和再生中发挥作用的可逆过程。而我们熟识致癌突变KRAS突变表达则会导致这个过程的不可逆,化生细胞不再能够再分化为腺泡细胞,而是发展为胰腺上皮内瘤变(PanINs)和PDA。
  慢性胰腺炎又和簇状细胞有什么关系?
  研究显示ADM产生的细胞有显著的细胞异质性(细胞类型较为单一),其中就包括簇状细胞,这是在呼吸道和消化道这种中空器官中发现的孤立的化学感觉细胞。已经有研究表明在许多器官,包括结肠,肺和胃中组织损伤和肿瘤发生会导致簇状细胞形成。但目前尚未在野生型胰腺损伤小鼠模型中检测出来簇状细胞的生成。
  簇状细胞很早就被发现但是直到近年才有研究突破,包括肠簇状细胞通过琥珀酸受体1的表达和细胞因子IL-25的分泌来感知和预防寄生虫感染。还有数据证明了簇状细胞在介导炎症中的作用,但簇状细胞在组织损伤中的作用却依旧有很大的研究空间。与肠和胸腺相反,鼠胰腺通常没有簇状细胞。也就是说胰腺簇状细胞会特异性地响应于肿瘤起始突变。尽管有了这一意外发现,我们目前仍缺乏遗传工具和小鼠模型来正确研究胰腺中的簇状细胞功能。
  这项研究在哪些点发力的?

  研究人员使用了包括组织学,成像和分子策略在内的多种技术来表征胰腺炎小鼠模型中的簇绒细胞群。他们发现,尽管胰腺通常不包含簇状细胞,但在胰腺炎期间,腺泡细胞会经历复杂的变化,成为簇状细胞,这是胰腺损伤和恢复的正常部分。这种转变类似于预备役士兵(腺泡细胞)收到了战时响应,从平民一跃成为战士(簇状细胞)来对抗这些致炎因子。

  图:野生型小鼠中的慢性胰腺损伤诱导簇状细胞的生成

      研究人员还观察到,由胰腺炎引起的簇状细胞分泌IL-25以促进免疫反应,这与之前在肠道中发现的相似。因此,簇状细胞可能在胰腺炎期间起到调节免疫系统的作用。科学家检查了七种小鼠的簇状细胞的形成,以查看在胰腺炎发生过程中是否存在不同种类小鼠中在任何差异。令人惊讶的是,研究小组发现并非在所有小鼠品系中都发生了簇状细胞的形成。遗传上最多样化的小鼠产生的簇状细胞最多,这表明簇状细胞的形成是基因控制的,或者可能受到表观遗传学的影响。

  图:野生型小鼠中簇状细胞标志物的表达是品系依赖性的研究展望

  该研究团队目前的工作只是使用遗传多样的小鼠来更好地代表复杂的人类基因组,从而使实验室进行的工作更加有临床可及性。这些发现可能意味着某些人群可能比其他人更容易患上胰腺炎。接下来,该团队计划继续进行基因表达分析,以查明哪些基因控制着胰腺炎中簇状细胞的形成以及簇状细胞是否影响胰腺癌的进展。他们希望是之后的研究结果将有助于为胰腺炎和癌症的个体化治疗铺平道路。(转化医学网360zhyx.com)


  参考文献:https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphys.2020.00088/full
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