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《Nature》子刊:2型糖尿病关键机制被揭露,脂肪组织竟是功臣!

首页 » 《转》译 2019-11-13 转化医学网 赞(2)
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导读
2型糖尿病以胰岛素抵抗和胰岛细胞功能进行性减退为特征,其中胰岛细胞分泌功能减退和胰岛细胞数量减少对2型糖尿病的发生发展起至关重要的作用。近日,威尔·康奈尔医学院和纽约长老会的研究人员的一项研究发现了一种新蛋白--adipsin(降脂蛋白),其保护胰岛素分泌细胞——胰腺β细胞免受2型糖尿病的破坏,从而缓解胰岛素抵抗,标本兼治,极大改善了2型糖尿病的治疗格局。

2型糖尿病以胰岛素抵抗和胰岛细胞功能进行性减退为特征,其中胰岛细胞分泌功能减退和胰岛细胞数量减少对2型糖尿病的发生发展起至关重要的作用。然而,目前T2DM发病的确切病理生理机制仍不清楚,尽管诸多研究围绕肥胖与胰岛素抵抗展开,愈来愈多的机制也逐渐被揭露,但仍然只是管中窥豹,未见全貌。

近日,威尔·康奈尔医学院和纽约长老会的研究人员的一项研究发现了一种新蛋白--adipsin(降脂蛋白),其保护胰岛素分泌细胞——胰腺β细胞免受2型糖尿病的破坏,从而缓解胰岛素抵抗,标本兼治,极大改善了2型糖尿病的治疗格局。相关文章已在《Nature Medicine》发表。

胰岛素抵抗被认为是T2DM的启动因子,adipsin是一种脂细胞特异性因子,1995年首次报道。近二十年来,大量研究阐明了adipsin在肥胖、糖尿病、炎症、动脉粥样硬化和心血管疾病中的生理功能。

adipsin通过同源受体诱导,抑制肝脏葡萄糖的生成,增强骨骼肌的脂肪酸氧化,对胰岛素的增敏有着重要意义。脂肪蛋白/补体因子D可维持脂肪组织的稳态,并响应葡萄糖增加胰岛素分泌,脂蛋白控制另一种补体途径以催化胰岛素促分泌素C3a的产生,然而,尚不清楚慢性脂肪治疗是否有助于对抗β细胞衰竭。

adipsin在2型糖尿病的发病过程中又发挥了什么样的作用呢?

为了评估脂肪酶对β细胞的长期维持作用,该研究小组将胰岛移植到有肥胖症的T2D小鼠模型中,其特征在于β细胞量减少,明显的低胰岛素血症,严重的高糖血症和adipsin缺乏症将来自供体小鼠的胰岛移植到受体小鼠中,然后用表达伴脂蛋白或对照GFP的腺相关病毒处理,此外,为了评估在非糖尿病模型中adipsin活表达的作用,将野生型(WT)小鼠移植了WT胰岛,并用WT腺相关病毒或WTGFP,观察2-3个月后,与对照组小鼠相比,实验组小鼠表现出高血糖改善(几乎达到WT葡萄糖水平4个月)和空腹胰岛素水平增加,且该趋势长达5个月。


Adipsin预防糖尿病小鼠的胰岛萎缩并改善高血糖


与此同时,卢博士和他在西奈山伊坎医学院的合作者也在实验室里研究了人类β细胞。结果发现,adipsin激活了一种叫做C3a的分子,这种分子能够保护和支持β细胞的功能。不仅如此,C3a还抑制一种叫做Dusp26的酶,这种酶能破坏β细胞并导致其死亡。基于此,研究人员直接阻断了人类β细胞中的DUsp26活性,不出意外,保护了β细胞免于死亡!此后,他们在小鼠模型中同样验证了以上理论。

为了更好地了解脂肪如何影响社区中的人们的健康,该团队与哈佛医学院和麻省总医院的研究人员合作,评估了在马萨诸塞州进行的Framingham心脏研究中登记的5570人。

科学家们发现,血液中adipsin水平较高的人在未来患糖尿病的几率要低于血液水平较低的人。与adipsin水平最低的人相比,adipsin水平最高的人患糖尿病的几率降低了50%以上。

此外,研究人员还发现,adipsin水平与皮下脂肪的量相关,Lo博士表示,“与内脏脂肪相比,皮下脂肪更有优势,甚至具有保护作用。”Lo博士和他的研究小组目前正在调查β细胞中靶向和抑制性Dusp26是否可能是药物开发的途径。

该研究为2型糖尿病的治疗提供了新的潜在靶点,为糖尿病的治疗提供了新思路,动物实验已初告成功,相信不久的将来便会为更多2型糖尿病患者带来福音,让我们拭目以待!

参考文献

[1]Nicolás Gómez-Banoy  , J. Sawalla Guseh  Adipsin preserves beta cells in diabetic mice and associates with protection from type 2 diabetes in humans

[2].http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(17)30993-5

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