Science：谷氨酰胺拮抗剂——“代谢检查点”广谱抗癌药曙光初现

肿瘤代谢改变可作为肿瘤药物开发的靶点。近日，约翰·霍普金斯大学研究人员开发了一种可阻断谷氨酰胺代谢的化合物，该化合物可抑制肿瘤生长，改变肿瘤微环境，并可改变T细胞代谢，引起持续而强烈的抗肿瘤反应。

肿瘤细胞具有特殊的营养和代谢需求，其代谢通路也发生了改变。具有代表性的是Warburg效应，即对大量的葡萄糖进行糖酵解并产生乳酸，以提供足够的ATP和NAD+。另外，谷氨酰胺也在提供碳源和氮源中起重要作用。谷氨酰胺能够通过TCA循环产生代谢中间物，以合成生长必须的脂质、蛋白和核酸。

该药物是一种谷氨酰胺拮抗剂DON的前体药物。谷氨酰胺代谢存在于所有细胞中，但是，DON前体药物可选择性的靶向谷氨酰胺依赖性的肿瘤细胞。因此，理论上，该药物可应用于不同类型的癌症。

首先，Powell及其同事构建了几种小鼠肿瘤模型，包括结肠癌、淋巴瘤、黑色素瘤，以测试DON前体药物——JHU083。

在最初的设想中，Powell希望该药物阻断肿瘤细胞谷氨酰胺代谢后，可以达到两种效果：抑制肿瘤生长，改变肿瘤微环境。因为肿瘤代谢异常，往往呈酸性、缺氧且营养缺乏，这种微环境对于免疫细胞的生存和发挥杀伤功能是非常不利的。

动物实验结果表明，JHU083可通过改变肿瘤代谢来改变肿瘤微环境，使T细胞恢复功能，进而导致肿瘤消退。而且，对于那些肿瘤消退的小鼠，重新注射肿瘤细胞后，这些小鼠都未形成肿瘤，说明经过JHU083治疗后的小鼠形成了免疫记忆。

动物实验中，谷氨酰胺拮抗剂JHU083可使肿瘤体积缩小、生存期延长

他们也测试了JHU083联合免疫检查点药物PD-1的效果，最初，他们担心如果同时使用两种药物，代谢阻断不仅会影响肿瘤细胞，也会对T细胞代谢产生不良影响，进而影响免疫检测点药物的效果。然而，他们惊讶的发现，同时使用两种药物的抗肿瘤效果要远远好于单独使用PD-1。

进一步的研究发现JHU083并没有抑制T细胞功能，反而对T细胞有强烈而直接的增强作用。为探索其原因，他们对效应T细胞和肿瘤细胞进行了基因表达分析和比较，发现了二者代谢差异巨大，而且这些差异是由于谷氨酰胺拮抗剂引起的。

谷氨酰胺拮抗剂导致CD8+T细胞TCA循环增强(右图)，肿瘤细胞MC38的TCA循环减弱(中间)，左图为快速增殖细胞的代谢通路示意图

这些谷氨酰胺拮抗剂导致的代谢变化使得肿瘤浸润T细胞能够长期的、有效的杀伤肿瘤细胞，而非处于耗竭状态。Powell说，“通过阻断谷氨酰胺代谢，这些T细胞的作用更加持久，而且更像记忆性细胞。”

既然JHU083可增强细胞治疗效果，说明这种新方法可用来增强CAR-T等免疫细胞的疗效，因此在一些免疫细胞联合治疗中很有意义。

JHU083通过对T细胞和肿瘤细胞不同的代谢通路的调节，从而对T细胞的增强和对肿瘤细胞抑制。这种T细胞和肿瘤细胞代谢通路的巨大差异可作为新的靶点，以开发新的代谢拮抗剂。而且，即使一些肿瘤细胞代谢通路发生改变，比如对JHU083产生了耐药性，也可以通过另外一种代谢拮抗剂来避免逃逸。

参考文献：

Robert D. Leone et al, Glutamine blockade induces divergent metabolic programs to overcome tumor immune evasion, Science (2019). DOI: 10.1126/science.aav2588

https://medicalxpress.com/news/2019-11-glutamine-blocking-drug-tumor-growth-anti-tumor.html

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