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周彩存教授团队新发现:PD-1抗癌药的得力助手!

首页 » 《转》译 2019-02-18 转化医学网 赞(3)
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导读
程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)及其配体(PD-L1)抗体是极具代表性的免疫检查点抑制剂,在多种肿瘤中均有不俗表现,尤其是在肺癌领域更是救命稻草一般的存在。

程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)及其配体(PD-L1)抗体是极具代表性的免疫检查点抑制剂,在多种肿瘤中均有不俗表现,尤其是在肺癌领域更是救命稻草一般的存在。然而,数据显示,目前只有约20%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者能够从PD-1/PD-L1抗体单药治疗中获益,因此,扩大免疫治疗的群体效果成为了摆在科学家们面前的一大挑战。近日,上海市肺科医院的周彩存团队发现,低剂量的阿帕替尼能通过调节肿瘤微环境显著增强PD-1/PD-L1治疗效果!有望让更多肺癌患者从免疫治疗中获益!

PD-1/PD-L1抗体单药治疗困境——疗效难尽如人意,耐药性如影随形

临床试验数据显示,PD-1/PD-L1单抗治疗肿瘤的有效率在20%左右,且这些受益的患者中仍有15%-35%的患者在用药一段时间后出现了疾病的复发,也就是出现了耐药性。多项研究指出,肿瘤微环境(TEM)异常、PD-L1表达水平低、缺乏淋巴细胞浸润等因素是制约PD-1/PD-L1单抗治疗疗效的主要原因,其中TEM异常导致的免疫抑制是PD-1/PD-L1单抗难尽其效的重要缘由。

另外,PD-1/PD-L1单抗并不是万能的“神药”,也存在其缺陷,其中一项就是由于耐药性而导致的响应率不高与肿瘤复发再进展,而耐药性的发生也与TME异常息息相关。因此,最大限度地减少TME异常所致的免疫抑制或许是提高PD-1/PD-L1单抗治疗疗效的最佳手段。

低剂量阿帕替尼——调节TME免疫抑制,助力PD-1/PD-L1单抗治疗

怎样改善TME,减少免疫抑制呢?研究人员想到了血管生成抑制剂。肿瘤的生长和转移与其血管生成密不可分,而参与肿瘤血管化的多条分子通路皆能介导TME免疫抑制,使肿瘤细胞逃避免疫监视,这为利用血管生成抑制剂调节TEM免疫抑制,助力PD-1/PD-L1单抗治疗提供了理论基础。

低剂量阿帕替尼可改善TEM

过往研究显示,血管生成抑制剂阿帕替尼对晚期耐药复发性肺癌患者有效,有望成为二线治疗失败后NSCLC患者的理想治疗之一,因此,研究人员以阿帕替尼作为改善免疫治疗的“钥匙”。他们在小鼠实验中研究了不同剂量的阿帕替尼作用下TEM的动态变化,发现低剂量的阿帕替尼(60mg / kg)注射后肿瘤体积逐渐减少,组织缺氧显著缓解,CD8+ T细胞浸润明显增加,实现免疫抑制性的TEM的重塑。

而在高剂量和中等剂量下,虽然阿帕替尼对肿瘤生长的抑制更明显,但CD8+ T细胞浸润却明显降低,还加重了组织缺氧,使得TEM不利于PD-1/PD-L1单抗治疗。也就是说,只有低剂量的阿帕替尼才有利于PD-1/PD-L1单抗发挥最佳疗效。

阿帕替尼联合PD-1/PD-L1单抗对NSCLC的治疗效果喜人

研究人员指出,低剂量阿帕替尼是通过大量增加TEM中T淋巴细胞的浸润,同时有效降低β-转化生长因子(TGF-β)水平来重塑TEM,从而为PD-1/PD-L1单抗提供大显身手的“舞台”。随后的细胞株和小鼠实验中,研究人员将低剂量阿帕替尼与PD-L1联合治疗,证实该疗法可显著延缓肺癌小鼠肿瘤生长,减少转移灶数量,延长了肺癌小鼠的存活期。

更重要的是,在一项IB期肺癌临床试验中,低剂量阿帕替尼与PD-L1单抗联合治疗后显示出明显的抗癌活性,患者的总体缓解率达55.6%,疾病控制率达到了88.9%!这就证实了低剂量阿帕替尼是扩大PD-1/PD-L1单抗疗效的极佳选择!

免疫治疗尤其是PD-1/PD-L1单抗的出现为晚期NSCLC病人带来了巨大福音,该疗法面临的挑战相信也将逐步被克服。该研究的IB期实验已经完成,相信II、III期实验和走向临床都不会太遥远,相信随着研究人员的深入地研究,延长更多晚期肺癌患者生存期的路途将充满光明和希望。

参考文献:

Caicun Zhou,et al.Low-dose apatinib optimizes tumor microenvironment and potentiates antitumor effect of PD-1/PD-L1 blockade in lung cancer.Cancer  Immunology Research.

(转化医学网360zhyx.com)

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